過(guò)濾洗滌干燥三合一設備實(shí)現無(wú)菌原料藥全密閉生產(chǎn)符合CGMP要求
制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效的保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。
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制藥工程上的一些新技術(shù)、新思想的應用也為藥品的全密閉生產(chǎn)提供了技術(shù)手段。過(guò)濾洗滌干燥器即通常所稱(chēng)的"三合一"設備時(shí)只要生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設備，本文結合三合一機組的一些新技術(shù)發(fā)展應用情況，說(shuō)明如何綜合利用三合一機組的技術(shù)新進(jìn)展來(lái)實(shí)現無(wú)菌原料藥的全密閉生產(chǎn)流程。
無(wú)菌原料藥一般生產(chǎn)流程
一般地，無(wú)菌原料藥經(jīng)提煉或合成過(guò)程后通過(guò)結晶過(guò)程來(lái)得到最終的藥品晶體。含有藥品晶體的結晶懸浮液，首先進(jìn)行過(guò)濾，實(shí)現晶體和母液的固液分離，得到濾餅層，然后利用洗滌裝置噴灑洗液，對濾餅進(jìn)行泡洗或淋洗，進(jìn)行工藝要求的一定洗滌次數后，再次分離母液，然后對晶體進(jìn)行干燥，（一般是真空加熱或真空冷凍干燥），干燥一定時(shí)間后取樣檢驗，合格后成為藥品成品。最后進(jìn)行卸料、運輸、定量包裝或分裝。
目前國內大多數藥廠(chǎng)在無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)流程中，生產(chǎn)流程系統從整體上一直沒(méi)有較為完善可靠的連接及優(yōu)化。尤其對于粉狀藥品物料的運輸、傳送過(guò)程，在實(shí)際生產(chǎn)中一直沒(méi)有很好的銜接輸送方式，其物料運轉多采用散裝物料運送或料桶的運送方式，在卸料和分裝工序之間由人工進(jìn)行搬運。這種轉運方式中，物料一般需跨越多個(gè)凈化間，在轉運過(guò)程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密閉輸送系統則完全可以避免以上問(wèn)題，使得生產(chǎn)流程更加符合cGMP要求。
傳統的散裝物料運送方式在運輸容器（箱子、筒或PE袋）與生產(chǎn)設備（干燥器、混合器、分裝器等）之間的上料或卸料過(guò)程中很難嚴格保證無(wú)菌要求.。由于在制藥企業(yè)衛生、環(huán)保、潔凈級別的要求是非常嚴格的，特別是在制藥行業(yè)中的無(wú)菌制劑產(chǎn)品或含有某些活性成分的產(chǎn)品的生產(chǎn)中，這種要求就更加嚴格。如何選擇合適的上料、卸料方式非常重要。因此要實(shí)現全密閉生產(chǎn)過(guò)程，改變傳統生產(chǎn)流程中的物料輸送方式是關(guān)鍵。
全密閉三合一生產(chǎn)系統可以實(shí)現完全的自動(dòng)化操作控制。系統的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介如下：
1）先密閉整個(gè)機組系統，充入無(wú)菌惰性氣體（如N2氣）保護，從結晶器通過(guò)自動(dòng)閥門(mén)向三合一加入待處理結晶液，達到一定體積量后關(guān)閉進(jìn)料閥。
2）通入惰性氣體加壓，通過(guò)底部的大型金屬過(guò)濾板實(shí)現結晶液的固液分離。
3）結晶液固液分離后，對濾餅進(jìn)行噴淋洗滌。
4）洗滌結束后通過(guò)液壓裝置下降攪拌裝置進(jìn)行攪拌，并同時(shí)利用攪拌內部的加熱管路系統加熱物料層，并嚴格控制干燥過(guò)程溫度，否則會(huì )引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時(shí)進(jìn)行系統抽真空操作，使溶媒快速蒸發(fā)，同時(shí)啟動(dòng)除塵器自動(dòng)工作，保證真空系統的正常通風(fēng)。
5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測或自動(dòng)過(guò)程分析PAT），停止真空，進(jìn)入自動(dòng)排料程序。
6）自動(dòng)排料：在排料口附近通入高壓無(wú)菌惰性氣體（如N2氣），同時(shí)在料倉側抽真空，然后下降攪拌裝置，控制攪拌轉速和攪拌葉下降速度進(jìn)行刮料、送料動(dòng)作，使粉狀物料快速通過(guò)排料閥進(jìn)入料倉，當攪拌刮至接近金屬過(guò)濾板層時(shí)停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。
7）物料進(jìn)入料倉后進(jìn)行料位檢測，并分批下裝至計量倉，再通過(guò)稱(chēng)量控制器進(jìn)行定量分裝。至此完成藥品的過(guò)濾，洗滌，干燥，分裝全過(guò)程。
全密閉三合一生產(chǎn)系統的特點(diǎn)
1）生產(chǎn)系統流程全密閉。由于全密閉物料傳送系統的創(chuàng )新應用可以完全實(shí)現從結晶開(kāi)始到分裝結束的全封閉生產(chǎn)流程。該套設備是一個(gè)全封閉運行的系統，生產(chǎn)流程更加符合cGMP要求規范。
2）安全環(huán)保。由于此生產(chǎn)系統全封閉運行，能完全避免生產(chǎn)過(guò)程中溶劑對操作環(huán)境空氣的污染，同時(shí)能減少因與**物質(zhì)接觸而導致操作人員中毒事故的發(fā)生。在環(huán)保和勞動(dòng)保護呼聲日益高漲的今天，這一優(yōu)點(diǎn)更顯得重要。
3）藥品收率高，溶媒回收完全。因為整個(gè)生產(chǎn)系統是全密閉系統的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因物料遺漏、遺留和溶劑揮發(fā)而引起的浪費，具有很大的經(jīng)濟效益，特別是處理物料和使用溶劑價(jià)值較高時(shí)更是如此。
4）自動(dòng)化程度高，且容易掌握。各流程分階段進(jìn)行，安全措施齊全，操作人員經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單培訓，即可以完成操作，而且大大減輕了工作強度。
5）可以完成物料的徹底清洗。由于此設備在洗滌操作時(shí)可以對濾餅進(jìn)行重新攪拌混懸，使濾餅可以得到非常徹底的清洗。
6）利用同一系統可完成所有操作。過(guò)濾、洗滌、干燥、運輸、稱(chēng)量、分裝能在同一套系統中完成，各階段的銜接非常自然流暢，空間也得到了最大利用。
7）潔凈生產(chǎn)。此多功能過(guò)濾干燥設備可密閉運行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產(chǎn)生的粉塵，能滿(mǎn)足高潔凈度的生產(chǎn)操作要求。
鑒于全密閉三合一生產(chǎn)系統的以上優(yōu)點(diǎn)，以其構成的生產(chǎn)線(xiàn)尤其適用于無(wú)菌級醫藥產(chǎn)品的生產(chǎn)，使得三合一設備的技術(shù)性能完全與制藥工藝系統達到整合和優(yōu)化。
目前，隨著(zhù)GMP規范在制藥工藝生產(chǎn)流程中的普遍適用，越來(lái)越多的制藥企業(yè)關(guān)注于其設備是否具有工藝適應性。尤其在藥品成品制造階段，規范標準將越來(lái)越嚴格，密閉性生產(chǎn)、全封閉流程將是最佳的生產(chǎn)過(guò)程。具有全密閉物料傳送功能的三合一生產(chǎn)系統，可以很好地實(shí)現藥品生產(chǎn)的全密閉生產(chǎn)流程，完成藥品生產(chǎn)從結晶-過(guò)濾-洗滌-干燥-排料-篩檢-分裝的全部功能。因此它是藥品生產(chǎn)全密閉流程解決方案的一個(gè)非常好的選擇，也證明了對傳統設備進(jìn)行技術(shù)創(chuàng )新來(lái)達到藥品生產(chǎn)工藝系統的優(yōu)化與整合之路是非常光明的。
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