諾貝爾獎得主O. H. Warburg早在1924年就提出了腫瘤細胞的生長(cháng)與線(xiàn)粒體受損有關(guān)，但這一觀(guān)點(diǎn)直到最近十來(lái)年才引起重視。如今，這一觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)獲得了醫藥界的廣泛認可，藥物研究人員已經(jīng)把靶向線(xiàn)粒體來(lái)開(kāi)發(fā)抗癌藥物作為一個(gè)重要方向。
在以往的研究中，藥物開(kāi)發(fā)人員發(fā)現，羅丹明123在腫瘤細胞線(xiàn)粒體內可以高度累積，這說(shuō)明羅丹明可以靶向腫瘤細胞線(xiàn)粒體；而三帖酸類(lèi)化合物對腫瘤細胞均具有一定抑制活性，而且三帖酸衍生物，尤其是引入胺基的改構衍生物一般對腫瘤細胞均有較為明顯的抑制活性，這說(shuō)明三帖酸具有很大的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)潛力?；谝陨峡紤]，研究人員試圖通過(guò)連接三帖酸及羅丹明123，來(lái)獲得既具像羅丹明123的線(xiàn)粒體靶向選擇性，又具有三帖酸衍生物抑制活性的線(xiàn)粒體靶向抗癌藥物分子。
圖一 代表性三帖酸
因此，研究人員采用圖一所示的熊果酸（1），齊墩果酸（2），甘草次酸（3），普拉塔尼奇酸（4），樺木酸（5），山楂酸（6）為原料，通過(guò)形成酰氯后與哌嗪反應得到化合物13-18；然后與羅丹明縮合得到了具有強熒光性質(zhì)的化合物19-24。
圖二 三帖酸羅丹明復合物的合成
圖三所示是山楂酸羅丹明復合物24與羅丹明吸收光譜對比，從圖中可以發(fā)現，化合物24與羅丹明的吸收峰形非常相似，但在可見(jiàn)光區，化合物24中的羅丹明發(fā)色團發(fā)生了15nm的位移?；衔?4的吸收波長(cháng)在578nm處。
圖三 山楂酸羅丹明復合物24與羅丹明吸收光譜對比
接下來(lái)，研究人員采用SRB法檢測了這些化合物對多種腫瘤細胞的細胞**。結果如圖四所示，三帖酸（1-6）及羅丹明本身的腫瘤細胞抑制活性非常微弱（IC50＞30μM）；三帖酸哌嗪衍生物（13-18）對腫瘤細胞的抑制活性并不佳，但對正常胚胎成纖維細胞系NIH 3T3的**卻非常大，更加不可??；而三帖酸羅丹明復合物與三帖酸哌嗪衍生物正好相反，他們對多種腫瘤細胞都表現出了強效抑制作用；尤其是山楂酸羅丹明復合物24，其對多大部分腫瘤細胞的抑制活性在山楂酸本身的1000倍以上，而對正常細胞系NIH 3T3的**則相對較低。
圖四 細胞**檢測
特別值得一提的是，山楂酸羅丹明復合物24是目前所見(jiàn)（所報道的）腫瘤細胞抑制活性最強的三萜類(lèi)衍生物。具有極大的線(xiàn)粒體靶向抗癌藥物開(kāi)發(fā)潛力，因此，研究人員對其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。
首先，研究人員對化合物24進(jìn)行了二重染色法實(shí)驗。研究人員讓卵巢癌細胞A2780與化合物24（濃度0.1μM）孵化24小時(shí)，然后二重染色法使用羅丹明123及Hoechst 33342，并使用熒光顯微鏡觀(guān)察得到了圖五所示結果。
圖五 熒光雙染實(shí)驗
如圖五所示，化合物24的作用位置與羅丹明123高度重合。
此外，研究人員使用流式細胞儀，采用膜聯(lián)蛋白V/碘化丙啶染色對化合物24對A2780的細胞凋亡情況進(jìn)行了探究。
新的研究開(kāi)發(fā)了一類(lèi)新型三帖酸羅丹明復合物抗癌藥物分子，尤其是山楂酸羅丹明復合物24，是目前國內外所有研究中所發(fā)現的腫瘤細胞抑制活性的三帖酸衍生物，具有很大的線(xiàn)粒體靶向抗癌藥物開(kāi)發(fā)前景。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
