內臟利什曼病，通常被稱(chēng)作黑熱病，是由瘧原蟲(chóng)引起的利什曼病中的主要一類(lèi)。這種疾病在亞洲、東非、南美以及地中海地區廣泛分布，是僅此與瘧疾的全球第二大寄生蟲(chóng)病。為應對該疾病，研究人員一直在對非昔硝唑(Fexinidazole，見(jiàn)圖一中1)進(jìn)行藥效評估，該藥物被認為是一種安全、有效的內臟利什曼病口服藥物，但目前尚處于臨床實(shí)驗階段。為了更好的治療利什曼病，研究人員曾篩選了70余種其他的硝基咪唑衍生物，最終發(fā)現DNDI-VL-2098（圖一中2）具有良好的抗內臟利什曼病效果。
圖一 非昔硝唑(Fexinidazole，1)及DNDI-VL-2098結構式
因此，為了滿(mǎn)足DNDI-VL-2098的不斷增多的臨床前、臨床研究及市場(chǎng)需求，研究人員曾對該藥物分子進(jìn)行過(guò)多次工藝開(kāi)發(fā)和改進(jìn)。
圖二 消旋DNDI-VL-2098的合成工藝
新西蘭奧克蘭大學(xué)的研究人員曾開(kāi)發(fā)了圖二所示的消旋DNDI-VL-2098合成方法。他們利用2-溴-4-硝基咪唑為原料，通過(guò)與氯代-2-甲基丁烯在堿性條件下發(fā)生取代反應得到化合物5，化合物5中的烯鍵在m-CPBA條件下形成環(huán)醚化合物6，最后與化合物7在NaH作用下形成目標產(chǎn)物消旋DNDI-VL-2098。但研究人員指出，該方法的不足就在于得到的是消旋產(chǎn)物，要得到光學(xué)純的DNDI-VL-2098，需要大量的手性拆分工作，不適用于大規模生產(chǎn)。
圖三 DNDI-VL-2098不對稱(chēng)合成工藝開(kāi)發(fā)
為了大規模獲得DNDI-VL-2098，研究人員開(kāi)發(fā)了圖三所示的DNDI-VL-2098不對稱(chēng)合成工藝。如圖三所示，他們采用2-氯-4-硝基咪唑與手性化合物14反應得到具有手性的中間體15，中間體15在堿性條件下水解后得到化合物16，然后與甲磺酰氯反應得到化合物17；化合物17在DBU作用下形成環(huán)醚化合物18，最后與化合物7反應成功合成了光學(xué)純度的化合物DNDI-VL-2098。該工藝通過(guò)使用手性原料14，成功得到了單一手性的目標化合物DNDI-VL-2098，但研究人員依然指出，該工藝路線(xiàn)的初始手性原料14不易獲得，且存在反應后處理繁瑣、不經(jīng)濟等多種不足，有必要進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)。
圖四 DNDI-VL-2098不對稱(chēng)合成工藝改進(jìn)
最近，印度Advinus公司報道了一條改進(jìn)后的DNDI-VL-2098不對稱(chēng)合成工藝。如圖四所示，Advinus公司的研究人員采用烯烴化合物8為初始原料，首先進(jìn)行Sharpless不對稱(chēng)環(huán)氧化反應得到中間體9，無(wú)需分離即可與化合物7成醚形成化合物19，化合物19與對硝基苯磺酰氯反應得到中間體20，無(wú)需分離即可在氫氧化鈉堿性條件下發(fā)生分子內環(huán)化形成環(huán)醚化合物21，手性環(huán)醚化合物與2-溴-4-硝基咪唑反應可以得到前體化合物22，最后在碳酸鈉作用下發(fā)生分子內取代反應即可成功合成目標化合物DNDI-VL-2098。
DNDI-VL-2098新型不對稱(chēng)合成工藝實(shí)現了很大的突破。主要體現在：1，節省了多步反應的后處理過(guò)程（中間體9,20均無(wú)需進(jìn)行分離）；2，產(chǎn)率高，工藝路線(xiàn)適合于工業(yè)化大規模生產(chǎn)，研究人員使用該工藝成功實(shí)現了達10.2KG的單次生產(chǎn)規模；3，產(chǎn)品純度高。Advinus公司的研究人員指出，他們還將在未來(lái)的工作中進(jìn)一步研究DNDI-VL-2098的重結晶方法，以更加簡(jiǎn)便、高效地得到純度更高的目標產(chǎn)物。
作者簡(jiǎn)介：秦逸，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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