近日，輝瑞宣布了其在英、德兩國推出新型抗生素Zavicefta的計劃。Zavicefta主要用于治療革蘭氏陰性菌嚴重感染，是由ceftazidime及avibactam組成的復方抗菌劑，其中ceftazidime屬于第三代頭孢菌素。頭孢菌素一直在抗菌方面行駛著(zhù)不可替代的作用，近年來(lái)，為應對全球范圍內越來(lái)越嚴重的抗生素耐藥情況，FDA等機構相繼批準了由頭孢菌素與其他藥物組成的復方抗菌藥，如輝瑞的另一款復方抗菌劑Zerbaxa以及阿斯利康旗下復方抗菌劑AVYCAZ。
圖一 五代頭孢菌素的發(fā)展
頭孢菌素是在70年前進(jìn)入藥物研究人員的視野，意大利科學(xué)家G. Brotzu當時(shí)發(fā)現用未經(jīng)處理的污海水培養的霉菌Cephalosporium acremonium具有抗傷寒沙門(mén)氏菌的活性成分。1950年前后，牛津大學(xué)Abraham等人從Cephalosporium肉湯中提取得到了7種類(lèi)似物，將其命名為頭孢菌素 P1?P5，以及頭孢菌素C和頭孢菌素N，并在1961年通過(guò)紅外分析、元素分析以及降解分析確定了頭孢菌素C的結構。頭孢菌素C由于抗金黃色葡萄球菌的活性?xún)H為芐青霉素的0.1%，難以開(kāi)發(fā)為一個(gè)真正的藥物。但研究人員發(fā)現，頭孢菌素C在穩定性方面明顯優(yōu)于當時(shí)已經(jīng)廣泛應用的青霉素，因此藥物開(kāi)發(fā)人員沒(méi)有放棄對頭孢菌素類(lèi)抗菌藥的研究。如圖一所示，1964年人們正式用上第一代頭孢菌素后發(fā)現，頭孢菌素在過(guò)敏方面也明顯優(yōu)于青霉素。
自從頭孢菌素Keflin（頭孢噻吩鈉）在上世紀60年代進(jìn)入市場(chǎng)并取得良好的市場(chǎng)反響，在上世紀60年代到80年代20年間有多種頭孢菌素類(lèi)抗菌藥相繼獲批上市。為了讓醫生能夠針對感染病人的個(gè)體情況選取頭孢菌素，1987年，Williams根據微生物的特征提出了一種分類(lèi)方法。如圖一所示，頭孢菌素發(fā)展至今已經(jīng)發(fā)展到了第五代，并且第五代頭孢菌素類(lèi)抗菌藥獲批量也已經(jīng)達到了50種以上。這五代頭孢菌素都是基于第一代頭孢菌素cephalothin經(jīng)過(guò)修飾得到的，圖一各代頭孢菌素分子結構演示了頭孢菌素的修飾發(fā)展歷程。
這五代頭孢菌素抗菌劑中，第一代主要對葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性病菌有效。由于細菌β內酰胺酶的進(jìn)化，上世紀70年代出現了廣泛的一代頭孢菌素耐藥情況。因此，研究人員通過(guò)引入甲氧基亞胺基、α-酰胺側鏈等方式對一代頭孢菌素進(jìn)行了修飾，得到了以cefuroxime（頭孢呋辛）等位代表的第二代頭孢菌素類(lèi)抗菌藥。為應對后續不斷出現的耐藥性問(wèn)題，研究人員一直在對頭孢菌素進(jìn)行修飾改進(jìn)，藥物分子也越來(lái)越復雜，從針對革蘭氏陽(yáng)性菌到革蘭氏陰性菌，到現在的第五代光譜抗菌，頭孢菌素抗菌藥可謂盡力了巨大的發(fā)展。
從第一代到第五代頭孢菌素的修飾，主要方向是通過(guò)提高頭孢菌素類(lèi)藥物分子對β內酰胺酶的穩定性，從而確保其抗菌活性。近年來(lái)，除了對頭孢菌素的修飾改進(jìn)以外，另一個(gè)開(kāi)發(fā)頭孢菌素類(lèi)抗菌劑的主流方向就是采用頭孢菌素與其他種類(lèi)藥物組合制備復方抗菌劑。如之前提到的輝瑞旗下復雜性腹腔內感染及復雜性尿路感染治療藥物Zerbaxa，是由頭孢菌素ceftolozane與他唑巴坦組成的復方抗菌劑；而阿斯利康旗下的AVYCAZ則是由頭孢他啶與阿維巴坦組成的復方抗菌藥；以及近日獲批的復方抗菌劑Zavicefta，主要由ceftazidime及avibactam組成。隨著(zhù)醫藥界對頭孢菌素開(kāi)發(fā)方向的成熟以及新型使用方法的成功開(kāi)發(fā)，頭孢菌素必定再很長(cháng)一段時(shí)間內在抗菌領(lǐng)域行駛不可替代的"職能"，繼續續寫(xiě)傳奇。
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