中藥新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(cháng)而復雜的過(guò)程，需要多領(lǐng)域、學(xué)科的協(xié)作參與。隨著(zhù)近年來(lái)國家對該領(lǐng)域的日漸重視，中藥新藥研發(fā)從傳統中藥、民間草藥、有效成分、結構改造及仿生合成、代謝產(chǎn)物、關(guān)鍵技術(shù)等方面均取得了長(cháng)足的進(jìn)展[1]，然而，基于中藥材多樣性、復雜性等特征使得其一直存在的藥物質(zhì)量精準預期的瓶頸問(wèn)題尚未出現令人滿(mǎn)意的解決方案，而北京中醫藥大學(xué)中藥化學(xué)團隊提出的構建藥物動(dòng)力學(xué)表征關(guān)聯(lián)類(lèi)藥成分相互作用分析模式（PK-PD-DI）為解決這一難題提供了有效方法，也為中藥新藥創(chuàng )制提供了新思路。
基于PK-PD-DI模式可確定出藥物體系基本特性表征與相關(guān)主次藥效成分及其類(lèi)型、協(xié)同成分及其類(lèi)型，從而構架出有效物質(zhì)基礎組成，繼而導向有效的藥物制備工藝與質(zhì)量精準控制方法。該團隊具體研究如下:
1）采用東莨菪堿造模致SD大鼠記憶障礙，灌胃給予開(kāi)心散提取物，取含藥血清；同時(shí)采用改良的外翻腸囊法，制備開(kāi)心散小腸吸收液，測定HPLC特征圖譜，并與開(kāi)心散提取物HPLC特征圖譜進(jìn)行對比分析[2]。結果表明：篩選出開(kāi)心散類(lèi)藥有效組分中14個(gè)化學(xué)成分，鑒定了其中的5個(gè)特征成分，進(jìn)而采用血清藥理方法對所篩選的類(lèi)藥有效組分進(jìn)行藥效驗證，并進(jìn)一步建立類(lèi)藥有效組分特征圖譜，形成基于類(lèi)藥有效組分特征圖譜的開(kāi)心散質(zhì)量表征模式。
2）采用HPLC法同時(shí)測定遠志中西伯利亞遠志糖A5、西伯利亞遠志糖A6、遠志三酮Ⅲ、3，6'-二芥子?；崽堑?種酚類(lèi)有效指標性成分含量，結合藥典方法測定遠志中萜類(lèi)有效指標性成分細葉遠志皂苷含量，基于藥物體系質(zhì)量評價(jià)模式對遠志進(jìn)行有效指標性成分含量及其相對比值的質(zhì)量表征，并對遠志5種有效指標性成分進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析[3]。使用非關(guān)聯(lián)系數、非關(guān)聯(lián)度、關(guān)聯(lián)度等相關(guān)概念指標反映與基準飲片質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性?；谝陨纤幬矬w系的發(fā)現，運用藥物體系質(zhì)量評價(jià)模式全面表征遠志質(zhì)量并關(guān)聯(lián)分析，綜合精準地評價(jià)遠志質(zhì)量?jì)?yōu)劣，為遠志資源篩選、原料質(zhì)量控制及應用提供了依據，同時(shí)亦可為中藥質(zhì)量評價(jià)提供方法學(xué)借鑒。
3）以藥物體系為基礎，采用所建立的HPLC-PDA分析法測定芎芍方制備物中主要有效指標性成分的含量[4]?；谥苽湮镏饕行е笜诵猿煞值暮?、含量相對比值、相對量以及出膏率和抗偏頭痛藥效對芎芍方藥物制備物的質(zhì)量進(jìn)行系統表征，并將質(zhì)量表征結果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結果表明，3種芎芍方藥物制備物形式均表現出抗偏頭痛作用，抗偏頭痛作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。通過(guò)芎芍方藥物制備物藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析可知，芎芍方富集物為抗偏頭痛的藥物制備物形式。關(guān)聯(lián)藥學(xué)-藥效分析得出基于藥物體系的基本組成及其制備得率，提高關(guān)鍵有效成分的含量，優(yōu)化組成比例，是提升藥物藥效的關(guān)鍵因素。
4）采用所建立的HPLC-DAD分析法測定連翹飲制備物有效指標性成分的含量，體外抗菌作用強度考察采用紙片擴散法，觀(guān)察抑菌圈直徑大小的變化；體內抗菌作用考察，采用金黃色葡萄球菌的干酵母混懸液，腹腔感染給藥小鼠，觀(guān)察小鼠在染菌后7d內的死亡率和平均存活時(shí)間[5]。結果表明：連翹飲藥物制備物有效指標性成分即梔子苷、升麻素苷、升麻素等的線(xiàn)性關(guān)系良好，加樣回收率合格。3種藥物制備物體內、外均表現出抗菌作用，作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。連翹飲藥物制備物藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析可知，富集物中有效指標性成分的含量較高、比例獨特、出膏率較低，藥物用量較小，抗菌作用較強。
5）運用HPLC-PDA法，在酸性和堿性系統下測定紫蘇方不同藥物制備物形式中有效指標性成分黃芩苷、丹酚酸B、迷迭香酸、丹參酮ⅡA、苦參堿和氧化苦參堿的含量[6]?；谟行е笜诵猿煞值暮?、相對量、含量相對比值以及出膏率和體內外抗菌藥效對紫蘇方藥物制備物的質(zhì)量進(jìn)行系統表征，并將質(zhì)量表征結果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結果表明：紫素芳富集物中6種有效指標性成分的含量較其他制備物形式明顯提高，且成分相對比值更為合理，所組成的藥物體系具有最強的體內外抗菌作用。故紫蘇方富集物為藥物制備物形式。
基于該模式（本文沒(méi)有列舉出所有該模式下的中藥復方研究過(guò)程），該團隊通過(guò)對多種不同經(jīng)典方的研究實(shí)踐（中藥飲片質(zhì)量表征模式、中藥特征圖譜表征模式、中藥藥物制備關(guān)聯(lián)考量及其質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)評價(jià)模式等），成功獲得相關(guān)藥物體系及其制備物藥物與關(guān)聯(lián)質(zhì)量表征精準預測[7]。在研究中進(jìn)行藥效所相關(guān)的藥學(xué)-藥效質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析，得出相關(guān)基準制備物及其基準飲片，建立基于有效成分-類(lèi)型及其質(zhì)量比值的整體質(zhì)量表征體系，并基于基準物（基準飲片）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標尺評價(jià)飲片質(zhì)量的非關(guān)聯(lián)度、關(guān)聯(lián)度及其質(zhì)量?jì)?yōu)次與篩選，基于基準物（基準制備物）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標尺評價(jià)制備物藥物質(zhì)量的優(yōu)次與合格等級。探究出與中藥藥物質(zhì)量特性表征相適應的評價(jià)方法與質(zhì)量精準控制模式并予以成功應用，可更加精準、便捷地實(shí)現中藥飲片及其制備物藥物質(zhì)量關(guān)聯(lián)評價(jià)與控制。
綜上所述，針對基于PK-PD-DI模式的相關(guān)藥物體系相互交匯融合規律進(jìn)行探究，可發(fā)現中藥材親緣藥物學(xué)架構規律與預知新的藥物體系，從而根據臨床需要，基于藥物體系結合中醫藥理論及其臨床用藥經(jīng)驗，可特定設計中藥復方藥物組成，并導向選定飲片、有效制備物與質(zhì)量關(guān)聯(lián)表征，建立飲片-制備物-藥物關(guān)聯(lián)質(zhì)量控制體系，有利于轉化實(shí)現中藥藥物產(chǎn)業(yè)化升級，創(chuàng )造出對人類(lèi)健康更為有利的藥物。
參考文獻：
[1] 謝晶曦，劉延澤.我國中藥新藥創(chuàng )新的多樣性探討[J].中草藥，2017,48（8）：1473-1483.
[2] 戴瑩，姜艷艷，劉洋，等.基于類(lèi)藥有效組分特征圖譜的中藥復方質(zhì)量表征模式研究[J].北京中醫藥大學(xué)學(xué)報，2011,34（5）：326-372.
[3] 李煥娟，張璐，彭平，等.基于藥物體系質(zhì)量評價(jià)模式的遠志質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析研究[J].北京中醫藥大學(xué)學(xué)報，2014，37（12）：834-840.
[4] 遲蕾，孫雅姝，楊書(shū)娟，等.芎芍方藥物制備物的質(zhì)量表征及其關(guān)聯(lián)分析[J].北京中醫藥大學(xué)學(xué)報，2015，38（3）：195-201.
[5] 梅瑩瑩，許舒婭，左勝，等.基于藥物體系的連翹飲藥物制備物質(zhì)量表征分析研究[J].北京中醫藥大學(xué)學(xué)報，2014,37（5）：337-345.
[6] 安琪，唐雪陽(yáng)，盧廣英，等.紫蘇方藥物制備物的質(zhì)量表征及其關(guān)聯(lián)分析[J].北京中醫藥大學(xué)學(xué)報，2014,6（8）：56-74.
[7] 石任兵，王永炎，呂松濤.中藥藥物質(zhì)量精準預期的相關(guān)性思考[J].中國中藥雜志，2015,40（17）：3343-3346.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
