中國領(lǐng)先的原創(chuàng )藥物研發(fā)企業(yè)亞盛醫藥今日(7月18日)宣布，由企業(yè)自主設計開(kāi)發(fā)的、具有全球知識產(chǎn)權的、作用于新靶點(diǎn)MDM2-p53的抗腫瘤1類(lèi)新藥APG-115獲得國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準進(jìn)入中國臨床。這是APG-115繼2016年6月獲得美國FDA臨床批準之后取得的又一重大進(jìn)展，尤其值得關(guān)注的是，它是國內首個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑，將填補國內在該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域內的空白。
APG-115 為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個(gè)最重要的抑制因子，當兩者結合的時(shí)候，會(huì )使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點(diǎn)設計開(kāi)發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)與重點(diǎn)之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)相當大的困難，導致全球該領(lǐng)域的在研藥物屈指可數。全球針對該靶點(diǎn)尚未有上市藥物，而國內在該領(lǐng)域的在研藥物除APG-115外尚未見(jiàn)有其它報道。
圖1. MDM2對p53蛋白的調節1
從作用機制來(lái)看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制劑，能有效激活p53調控的細胞凋亡。“APG-115 是作用于新靶點(diǎn)MDM2-p53的全新機制、全新結構的小分子抑制劑，其研發(fā)成功，將會(huì )填補國內在MDM2-p53靶點(diǎn)領(lǐng)域內的藥物空白。而與國際在研同類(lèi)藥物相比，APG-115具有更好的成藥性前景，具備同類(lèi)潛力。”亞盛醫藥首席科學(xué)官王少萌教授表示。
據王少萌教授介紹，目前靶向作用于MDM2靶點(diǎn)的藥物均處于研發(fā)階段，進(jìn)度較快的有羅氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安進(jìn)公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著(zhù)的活性和給藥優(yōu)勢；且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構化反應及中性環(huán)境溶解性差的藥學(xué)缺陷，同時(shí)活性為MI-773的10倍以上。
臨床前研究數據表明，APG-115對肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動(dòng)物試驗給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯(lián)用可增強對腫瘤的抑制作用。已有研究2表明，聯(lián)合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在急性髓細胞白血?。ˋcute Myeloid Leukemia ，AML）體外及體內模型中產(chǎn)生強效協(xié)同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細胞周期依賴(lài)型，只有當細胞經(jīng)歷至少兩個(gè)周期后其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著(zhù)，而B(niǎo)cl-2抑制劑可去除這種依賴(lài)性，使得細胞死亡程序的動(dòng)力加快。目前，羅氏公司正在開(kāi)展其MDM2-p53抑制劑（idasanutlin/RG-7388）與Bcl-2抑制劑（venetoclax/ABT-199）聯(lián)合用于復發(fā)或難治性AML的臨床I期研究。
亞盛醫藥董事長(cháng)兼CEO楊大俊博士表示，“我們非常期待APG-115臨床試驗在中國的啟動(dòng)，公司將加快APG-115在中美兩國的同步臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，爭取早日將項目投入市場(chǎng)，為腺樣囊性腫瘤（Adenoid CysticCarcinoma,ACC）、肉瘤、AML等“無(wú)藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物。”他特別指出，p53蛋白在人體腫瘤當中所具有的重要作用，也為APG-115的臨床聯(lián)合治療提供了更多的探索空間。比如美國今年初報道了部分病人接受PD-1抑制劑治療期間出現“超級進(jìn)展性（hyperprogressive）”疾病，在這種疾病中，腫瘤異?？焖偕L(cháng)。通過(guò)分析這些病人的腫瘤基因發(fā)現，一個(gè)重要變化是MDM2的基因擴增（拷貝數增加）。因此，APG-115不僅僅是填補國內的空白，更重要的是可以在臨床聯(lián)合治療方面有望實(shí)現突破。
值得關(guān)注的是，亞盛醫藥歷經(jīng)數年的不斷探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域形成了獨有的領(lǐng)先核心技術(shù)，目前已在細胞凋亡領(lǐng)域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶點(diǎn)在內的豐富的臨床階段產(chǎn)品管線(xiàn)，完善的布局使得亞盛醫藥在未來(lái)臨床聯(lián)用的治療方案設計中具有更靈活多樣的選擇。
關(guān)于A(yíng)PG-115
APG-115為全新化學(xué)結構、口服有效的新一代MDM2-p53小分子抑制劑，與全球其它在研的MDM2-p53抑制劑相比，APG-115具有顯著(zhù)的治療活性與給藥優(yōu)勢，具備同類(lèi)潛力。臨床前研究數據表明，APG-115對肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制。APG-115于2016年6月獲得美國FDA批準進(jìn)入臨床，目前在美國處于臨床I期試驗；APG-115于2017年7月獲得CFDA批準進(jìn)入臨床，是中國國內首個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑新藥。APG-115由亞盛醫藥自主設計開(kāi)發(fā)，具有全球知識產(chǎn)權。
關(guān)于亞盛醫藥
亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的原創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)，在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病治療領(lǐng)域已成功布局，尤其在細胞凋亡和自噬雙通道調控抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)領(lǐng)先全球，所有在研項目均為新化合物結構的原創(chuàng )1類(lèi)新藥，填補國內空白，并旨在進(jìn)軍國際高端醫藥市場(chǎng)。公司擁有一百多項國際發(fā)明專(zhuān)利，已成功開(kāi)發(fā)近10項原創(chuàng )新藥，其中6項已分別進(jìn)入到中國、美國及澳大利亞的I-II期臨床開(kāi)發(fā)階段。
公司研發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)主要專(zhuān)注細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過(guò)抑制BCL-2/Bcl-XL、IAP和MDM2-p53等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑；與腫瘤治療的有密切相關(guān)性的表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)的抑制劑等。
參考文獻：
1. 圖改編自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 2003
2. Lehmann et al. Journalof Hematology & Oncology (2016) 9:50
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