卡格列凈（Canagliflozin）、達格列凈（Dapagliflozin）與恩格列凈（Empagliflozin）是目前全球范圍內上市的三種鈉-葡萄糖同向轉運體-2（SGLT-2）抑制劑類(lèi)降糖藥，該類(lèi)藥物通過(guò)抑制腎小管對葡萄糖的重吸收而降低血液中的葡萄糖水平，達到治療2型糖尿病的作用。此外，該類(lèi)藥物又因不依賴(lài)胰島素的分泌與作用水平，對各階段的2型糖尿病均有治療效果。

       阿斯利康（AZD）與百時(shí)美施貴寶（BMS）的達格列凈雖然早于卡格列凈在歐洲上市，也早于卡格列凈啟動(dòng)NDA的申報工作，但FDA于2012年1月要求AZD與BMS補充相關(guān)的臨床試驗數據，從而使達格列凈失去了美國SGLT-2市場(chǎng)首入者的地位及優(yōu)勢，并將之拱手讓給了強生制藥的卡格列凈?？ǜ窳袃粢膊回撝赝?，于2013年成功上市。其單方（商品名：Invokana）及其與****的復方制劑（商品名：Invokamet）在2015年即實(shí)現了重磅炸 彈級別的銷(xiāo)售額（13.08億元）。

       然而2016年以來(lái)，卡格列凈不僅未保持已有的增長(cháng)勢頭，反而連續受挫（圖1）。另?yè)娚扑幱?017年11月初發(fā)表的本年第3季度10-Q報告，卡格列凈（包括單方與復方）在2017年第3季度與前3季度總銷(xiāo)售額分別為2.65億美元與8.44億美元，較2016年同期分別下降19.21%與18.53%，其中2017年第3季度的銷(xiāo)售額已被達格列凈所趕超。

       此外，雖然勃林格殷格翰暫時(shí)未在其財務(wù)報告中披露與恩格列凈銷(xiāo)售額有關(guān)的信息，但有數據顯示，2016年恩格列凈系列產(chǎn)品的銷(xiāo)售額達8.59億美元，同比增長(cháng)162.96%，今年有望突破10億美元大關(guān)。

       圖1 2015年至今各季度的卡格列凈與達格列凈銷(xiāo)售額

       數據來(lái)源：強生公司與AZD的各季度財務(wù)報告/報表

       卡格列凈（Canagliflozin）

       強生公司在其2017年第3季度的10-Q報表中將卡格列凈銷(xiāo)售額的下滑原因歸結為價(jià)格的持續走低與競品帶來(lái)的壓力。但2017年前3季度的10-Q報表連續披露了與卡格列凈所致?lián)p傷相關(guān)的法律訴訟，訴訟內容包括卡格列凈所致腎 臟損傷、酮酸中毒與截肢。訴訟數量較第2季度增加300件，共計1100件。如果上述訴訟無(wú)法得到妥善解決，則可能會(huì )影響卡格列凈的銷(xiāo)售額。

       雖然訴訟壓力巨大，但FDA依然在今年2月批準卡格列凈在其說(shuō)明中添加與****+西格列汀聯(lián)合用藥的有效性信息。此外，今年 6月公布的CANVAS大規模臨床試驗證實(shí)了卡格列凈可顯著(zhù)降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險。這些消息都為卡格列凈扭轉不利的市場(chǎng)局面提供了動(dòng)力。

       除開(kāi)致?lián)p訴訟外，強生公司還在其10-Q報表中披露，自2017年7月以來(lái)，該公司針對多家在卡格列凈專(zhuān)利到期前即提交ANDA的仿制藥生產(chǎn)商提出了專(zhuān)利侵權訴訟，被訴對象包括Apotec、Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.、Sandoz與Teva在內的10余家仿制藥生產(chǎn)商。仿制藥廠(chǎng)家的虎視眈眈對強生公司來(lái)說(shuō)不是好事，但也從側面證實(shí)了卡格列凈的市場(chǎng)價(jià)值。

       在中國，卡格列凈已經(jīng)完成了上市前臨床試驗，并已遞交上市申請（JXHS1600054與JXHS1600055），而卡格列凈與達格列凈的兒童臨床試驗申請也于2017年9月28日被CDE納入優(yōu)先審評。

       但卡格列凈在中國的發(fā)展也不是一帆風(fēng)順，其專(zhuān)利保護壁壘構筑與維護就屢屢受挫。首先化合專(zhuān)利申請CN 200480022007.8被駁回，而晶型專(zhuān)利CN 200780043154.7于2015年3月被宣告無(wú)效。不過(guò)，化合物與晶型專(zhuān)利尚有多項分案申請處于實(shí)質(zhì)審查階段，而晶型專(zhuān)利原案在國家知識產(chǎn)權局登記的法律狀態(tài)仍然是“授權”，說(shuō)明專(zhuān)利申請人（田邊三菱制藥）已經(jīng)提出了上訴。

       截止2017年11月底，共有30余家國內企業(yè)獲得了卡格列凈的臨床試驗許可，然而只有江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上公示了相關(guān)臨床試驗，登記號為CTR20170659，首次公示信息日期為2017年11月3日。

       達格列凈（Dapagliflozin）

       阿斯利康的達格列凈先后于2012年與2014年在歐洲與美國上市，其銷(xiāo)售額在2015年僅為4.92億美元。然而2016年以來(lái)，在卡格列凈銷(xiāo)售額出現下滑的同時(shí)，達格列凈的銷(xiāo)售額卻保持了良好的增長(cháng)勢頭，兩者差距逐漸縮小。2017年第3季度，達格列凈以2.85億美元的全球銷(xiāo)售額趕超卡格列凈，改寫(xiě)了SGLT-2市場(chǎng)的競爭格局（圖1）。

       在新興市場(chǎng)，達格列凈2017年前3季度的銷(xiāo)售額為1.60億美元，同比增長(cháng)74%，這意味著(zhù)達格列凈順利進(jìn)入更多國家及地區市場(chǎng)。2017年3月，達格列凈單方成為首個(gè)在中國上市的SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥，商品名Forxiga（安達唐）。截至發(fā)稿之日，達格列凈片已在黑龍江與重慶兩地中標，中標價(jià)約為16元/片。

       在美國，達格列凈2017年前3季度的銷(xiāo)售額為3.39億美元，同比增長(cháng)4%。此前，阿斯利康為了推廣達格列凈，針對低收入或無(wú)醫保的人群開(kāi)展了可“可支付項目”（affordability programmes），從而影響了達格列凈的銷(xiāo)售額增長(cháng)速度。2017年第3季度，阿斯利康對該項目的具體細節進(jìn)行了調整，因此達格列凈的增長(cháng)率有所復蘇。此外，CANVAS試驗結果的公布，也驗證了SGLT-2抑制劑在降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險中所潛在的作用，從而使得SGLT-2抑制劑可以不斷搶食其他類(lèi)別降糖藥的市場(chǎng)份額。

       在歐洲，達格列凈2017年前3季度的銷(xiāo)售額為1.71億美元，同比增長(cháng)26%，在同類(lèi)產(chǎn)品中銷(xiāo)售額。在日本，達格列凈2017年前三季度的銷(xiāo)售額為3100萬(wàn)美元（歸合作方小野制藥）。

       就其心血管作用而言，評價(jià)達格列凈降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險的國際多中心DELARE臨床試驗尚在進(jìn)行中（包括中國的CTR20150102），預期將于2018年下半年獲得完全的分析結果。達格列凈在1型糖尿病治療中潛在的作用也格外引人矚目。

       達格列凈的化合物中國專(zhuān)利CN03811353.8與藥用丙二醇水合物晶型中國專(zhuān)利CN200780024135.X分別將于2023年5月與2027年6月到期，盡管如此，已有20余家國內企業(yè)獲得了達格列凈的中國臨床試驗許可，但無(wú)國內企業(yè)公示臨床試驗信息。

       恩格列凈（Empagliflozin）

       恩格列凈是勃林格殷格翰公司與禮來(lái)公司合作開(kāi)發(fā)并生產(chǎn)銷(xiāo)售的新型SGLT-2抑制劑，也是首個(gè)以及唯一個(gè)獲FDA批準可降低2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險的口服降糖藥。雖然勃林格殷格翰公司未在其財務(wù)報告中披露與恩格列凈相關(guān)的市場(chǎng)數據，但禮來(lái)公司的2017年第3季度10-Q報表指出，2017年第3季度與前3季度，恩格列凈系列產(chǎn)品的銷(xiāo)售額分別為1.27億美元與3.04億美元，分別較2016年同期增長(cháng)167.79%與141.89%。

       恩格列凈化合物中國專(zhuān)利CN201310414119.9與藥用晶型中國專(zhuān)利CN200680011591.6分別將于2025年3月與2026年5月到期。勃林格殷格翰與30余家國內企業(yè)獲得了恩格列凈在中國的臨床試驗許可，但僅有勃林格殷格翰進(jìn)入了臨床試驗公示階段。

       總結

       SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥通過(guò)抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，降低血漿內的葡萄糖水平，從而實(shí)現控制血糖的目的。雖然這一特殊的作用機制會(huì )使SGLT-2抑制劑引發(fā)生殖泌尿道感染、酮酸中毒與截肢等特有的不良反應，但嚴重不良反應較為罕見(jiàn)，而其低血糖的發(fā)病率低于其他降糖藥。此外，抑制葡萄糖的重吸收，也使SGLT-2抑制劑在控制2型糖尿病患者血糖的同時(shí)降低其體重，并改善諸多2型糖尿病相關(guān)的風(fēng)險因子。而卡格列凈、達格列凈與恩格列凈在上市后不久即被英國臨床優(yōu)化研究院（NICE）納入2型糖尿病的治療指南，這是對該類(lèi)藥物良好的成本-效益特征的充分肯定。

       FDA批準的首個(gè)SGLT-2抑制劑卡格列凈在上市后第2年即實(shí)現了10億美元的銷(xiāo)售額，然而2016與2017年的銷(xiāo)售額持續走低，很有可能被達格列凈與恩格列凈所趕超。但其有效性在多項大規模臨床試驗中得到了充分驗證，而臨床應用中發(fā)現的不良反應也為達格列凈與恩格列凈的臨床用藥監測及以后續新型SGLT-2抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗。至于以后能否扭轉不利的市場(chǎng)局面，就取決于強生公司采用的銷(xiāo)售策略與后續臨床試驗的數據支持了。

       主要參考文獻：

       [1] 相關(guān)公司的財務(wù)報表/報告

       [2] Deeks ED, Scheen AJ. Canagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Sep;77(14):1577-1592.

       [3] Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tsch?pe D, Thorén F, Xu J, Langkilde AM; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):864-876.

       附表1 已上市的SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥

       附表2 已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的SGLT-2抑制劑