罕見(jiàn)病是一類(lèi)發(fā)病率很低的疾病的總稱(chēng),又被稱(chēng)為"孤兒病"。根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)的定義,患病人數占總人口的0.065%~0.1%的疾病即可被定義為罕見(jiàn)病。不過(guò),世界各國根據自己國家的具體情況,對罕見(jiàn)病的認定標準存在一定差異。例如,美國將罕見(jiàn)病定義為每年患病人數少于20萬(wàn)人(或發(fā)病人口比例小于1/1500)的疾病;日本將罕見(jiàn)病定義為為患病人數少于5萬(wàn)(或發(fā)病人口比例為1/2500)的疾病;歐洲將發(fā)病率低于1/2000的疾病定義為罕見(jiàn)病。中國則尚無(wú)明確的罕見(jiàn)病的定義，但很多專(zhuān)家普遍達成的共識為成人患病率低于五十萬(wàn)分之一，新生兒中發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的疾病可定為罕見(jiàn)病。

       據了解，目前已知的罕見(jiàn)病已超過(guò)7000種，約占人類(lèi)疾病的10%左右，中國的罕見(jiàn)病患者已達2000萬(wàn)人。在這些罕見(jiàn)病中，80%都是遺傳性疾病，其中神經(jīng)系統遺傳病占到了50%。

       用于預防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥品即孤兒藥（Orphan Drug），最初由于罕見(jiàn)病的低發(fā)病率本身就決定了孤兒藥"適用患者少"的特點(diǎn)，再加上孤兒藥研發(fā)難度較大，前期投入極大，很多制藥企業(yè)考慮到投資回報率問(wèn)題，研發(fā)并不積極，甚至不愿涉足該領(lǐng)域。

       美國最早于1983年頒布了《孤兒藥法案》，以后又推出了孤兒藥審評的特殊待遇，再加上稅收優(yōu)惠政策、臨床試驗資金支持以及市場(chǎng)獨占期延長(cháng)等等一系列的支持政策出臺，孤兒藥的社會(huì )認知度不斷提高，制藥企業(yè)對孤兒藥的開(kāi)發(fā)熱情逐年升溫且熱情不減。

       現在小小的孤兒藥帶來(lái)的經(jīng)濟效益已不容小覷，治療罕見(jiàn)病藥物已成為醫藥行業(yè)最盈利的板塊之一，很多國際大型制藥公司近幾年紛紛加大了罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)投入，領(lǐng)跑孤兒藥市場(chǎng)的不僅僅是老牌的諾華、羅氏、強生、輝瑞、百時(shí)美施貴寶、默克等跨國公司，更有后起之秀新基醫藥，艾伯維、Shire等，2016年全球最暢銷(xiāo)的孤兒藥就是新基醫藥的血癌藥物來(lái)那度胺(Revlimid) ，2016年全球銷(xiāo)售額超過(guò)70億美元,在美國的銷(xiāo)售額也超過(guò)40億美元。Evaluate Pharma發(fā)布的《2017年孤兒藥報告》也提到，預計全球孤兒藥的銷(xiāo)售總額在2022年將達2090億美元，在處方藥市場(chǎng)（除去仿制藥）占比21.4%；增速（2017到2022年的年復合增長(cháng)率為+11.1%）將是整個(gè)處方藥市場(chǎng)的兩倍。

       下面我們一起來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下2017年美國FDA批準的原創(chuàng )新藥中的孤兒藥的基本情況及其適應癥：

       2017年，美國FDA批準的原創(chuàng )新藥中（包括新分子實(shí)體（NME）和新生物制品（BLA））孤兒藥共有22 個(gè)。（詳見(jiàn)表一）

       表一2017年FDA批準的新藥中的孤兒藥

       1/2、EMFLAZA：2017年2月29日獲批，用于5歲及以上杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者的治療。此次批準，使Emflaza成為全球獲批治療DMD的首個(gè)皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物，同時(shí)也是全球獲批治療DMD的第二款藥物。本次獲得批準的Emflaza（deflazacort）有兩種不同劑型，一種是片劑，另一種是混懸液。

       杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。該病由抗肌營(yíng)養不良蛋白基因（dystrophin gene）突變所致，屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養不良癥常見(jiàn)類(lèi)型。據統計，全球平均每3500個(gè)新生男嬰中就有一人罹患此病?；颊咴趯W(xué)齡前就會(huì )因骨骼肌不斷退化出現肌肉無(wú)力或萎縮，導致不便行走。大部分DMD患者在3-5歲發(fā)病，7-12歲徹底喪失行走能力，20歲左右會(huì )因為心肌、肺肌無(wú)力死亡。

       3、XERMELO：2017年2月28日FDA批準了Lexicon制藥公司研發(fā)的Xermelo（telotristat ethyl，250mg片劑）聯(lián)合生長(cháng)抑素類(lèi)似物（somatostatin analog，SSA）療法，用于單獨接受SSA療法無(wú)法充分控制病情的類(lèi)癌綜合征腹瀉（carcinoid syndrome diarrhea，CSD）成人患者的治療。此次批準，使Xermelo成為首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療CSD的口服治療藥物，將為罹患類(lèi)癌綜合征腹瀉的患者群體提供一種新的治療選擇。

       類(lèi)癌綜合征（Carcinoid syndrome）是一個(gè)集群的癥狀，有時(shí)可見(jiàn)于類(lèi)癌腫瘤患者。類(lèi)癌是一種罕見(jiàn)的、生長(cháng)緩慢的、能產(chǎn)生小分子多肽類(lèi)或肽類(lèi)激素的腫瘤，是胃腸道最常見(jiàn)的內分泌腫瘤。類(lèi)癌綜合征在類(lèi)癌腫瘤患者群體中的發(fā)生率低于10%，通常在腫瘤發(fā)生肝 臟轉移后出現。在這些患者中，腫瘤會(huì )釋放過(guò)量的激素血清素，導致腹瀉。而不受控的腹瀉所伴隨的并發(fā)癥包括體重減輕、營(yíng)養不良、脫水，以及電解質(zhì)失衡。

       4、BAVENCIO：轉移性默克爾細胞癌（MCC）是一種罕見(jiàn)的惡性疾病，早期階段就會(huì )轉移，復發(fā)可能超過(guò)50%。Bavencio是一種研究型的人體抗-PD-L1IgG1單克隆抗體。通過(guò)抑制PD-L1的相互作用，可能使T細胞和適應性免疫系統被激活。

       此次FDA批準的Bavencio（avelumab）用于治療轉移性默克爾細胞癌（MCC）成年人和≥12歲兒童，包括那些尚未進(jìn)行過(guò)化療的患者。這是首個(gè)FDA-批準的轉移性MCC治療。MCC是一種罕見(jiàn)的、侵襲性皮膚癌。

       根據國家癌癥統計所數據，美國每年約有1600人被確診為MCC。而大多數持續存在局部腫瘤的患者可以通過(guò)手術(shù)切除治療，但約一半的患者將會(huì )出現復發(fā)，超過(guò)30%的患者最終進(jìn)展為轉移性疾病。在轉移性MCC患者中，癌癥已經(jīng)擴散到皮膚以外的其他部位。

       5、Zejula：Zejula通用名為niraparib，這是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可阻斷涉及修復受損DNA酶。是用于治療成人復發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療（旨在延緩癌癥生長(cháng)），經(jīng)鉑類(lèi)化療治療后腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應）。

       上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌是覆蓋卵巢或輸卵管或腹壁（腹膜）的組織腫瘤。據美國國家癌癥研究所估計，2017年約有22,000多名女性被診斷卵巢癌，超過(guò)14,000人將死于這種惡性腫瘤。

       6、AUSTEDO：2017年4月3日，FDA批準了Teva BRANDED PHARM公司的新藥Austedo (替硝苯那嗪)片劑用于治療與亨廷頓舞蹈病(HD)相關(guān)的舞蹈病。AUSTEDOTM是FDA批準的第一個(gè)氘代產(chǎn)品，也是獲得FDA批準的針對亨廷頓舞蹈病的歷史上第二個(gè)藥物。

       亨廷頓舞蹈病(HD)是一種罕見(jiàn)且致命的神經(jīng)退行性疾病，影響著(zhù)超過(guò)35,000名美國人。非自愿的突然舞蹈是該疾病最引人注目的物理表現之一，發(fā)生在約90%的患者中。

       7、Brineura：2017年4月27日美國FDA批準了Brineura（cerliponase alfa）作為特定形式的Batten病的治療方法。Brineura是第一個(gè)通過(guò)FDA批準的,用于緩解3歲及以上Batten病兒科患者的行走能力的喪失。晚期嬰兒神經(jīng)元類(lèi)脂多糖脂褐質(zhì)激素2型（CLN2）也稱(chēng)為三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏癥，是一種罕見(jiàn)病。

       CLN2疾病是一類(lèi)被稱(chēng)為神經(jīng)元類(lèi)脂褐質(zhì)?。∟CLs），統稱(chēng)為Batten病。CLN2疾病是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，主要影響神經(jīng)系統。在這種疾病的晚期嬰兒形式中，體征和癥狀通常在2和4歲之間開(kāi)始。最初的癥狀通常包括語(yǔ)言延遲，復發(fā)性癲癇發(fā)作（癲癇）和協(xié)調運動(dòng)困難（共濟失調））。受影響的兒童也會(huì )發(fā)展肌肉抽搐（肌陣攣）和視力喪失。CLN2疾病影響基本運動(dòng)技能，如坐和走路。具有這種情況的患者經(jīng)常需要在童年時(shí)期使用輪椅，并且通常在青少年之后不能幸免。Batten病比較罕見(jiàn)，在美國每10萬(wàn)名活產(chǎn)中估計有2-4名。

       8、Rydapt：FDA 4月28日批準諾華Rydapt(midostaurin)，用于聯(lián)合化療一線(xiàn)治療攜帶FLT3突變的新確診成人急性髓性白血?。ˋML）

       AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，發(fā)病率隨年齡的增大而明顯升高，中位發(fā)病年齡為66歲。在美國的AML中，適合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多數患者對化療無(wú)響應并且會(huì )進(jìn)展成復發(fā)或難治性AML，5年生存率大約20%~25%。根據美國癌癥研究所的估計，2016年美國大約有19930例新確診AML患者，10430例死亡AML患者。

       9、Alunbrig（brigatinib） ：2017年4月28日，FDA批準了ARIAD公司研發(fā)的Alunbrig，用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細胞肺癌，且在crizotinib治療后病情出現進(jìn)展或不耐受的患者。

       該藥是一款ALK的強效抑制劑，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長(cháng)。在體外與體內試驗中，brigatinib都彰顯了良好的抑制效果

       Alunbrig 獲得 FDA 優(yōu)先審批、突破性藥物、加速批準以及孤兒藥認定多重身份。

       10、Radicava：美國FDA2017年5月5日批準了三菱-田邊制藥美國公司(Mitsubishi Tanabe Pharma America,Inc.)生產(chǎn)的Radicava(edaravone)靜脈滴注劑用于治療肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),同時(shí)授予其孤兒藥地位。肌萎縮側索硬化癥俗稱(chēng)"漸凍人癥",因美國著(zhù)名棒球明星Lou Gehrig于1941年死于此病,所以又稱(chēng)為"LouGehrig病"(Lou Gehrig's disease,葛雷克氏癥)。肌萎縮側索硬化癥是一種罕見(jiàn)病,據美國疾控中心(CDC)估計,全美國只有約12 000到15 000人患有此病。大多數患者在初始癥狀出現后3~5年內將死于呼吸衰竭。

       11、RITUXAN：2017 年 6 月 22 日，美國FDA批準了羅氏基因泰克的 Rituxan Hycela，即利妥昔單抗和人類(lèi)透明質(zhì)酸酶組合，該產(chǎn)品包含靶向于CD20的人鼠嵌合IgG1κ型單克隆抗Rituximab(利妥昔單抗)和重組內切酶Hyaluronidase(重組人透明質(zhì)酸酶)，用于治療濾泡性淋巴瘤、彌散大B細胞淋巴瘤和慢性淋巴白血病。

       12、Idhifa ：2017年8月1日Idhifa（恩西地平）獲FDA批準，用于治療帶有IDH2突變的成人復發(fā)性/難治性急性髓性白血?。ˋML）。而作為首個(gè)獲批專(zhuān)門(mén)治療這一特定疾病的新藥，該藥獲得了美國FDA頒發(fā)的"優(yōu)先審評"資格和"孤兒藥"認定。

       AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，臨床表現多為貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤、代謝異常等。多數病例病情急重，對化療無(wú)響應并且會(huì )進(jìn)展成復發(fā)或難治性AML，預后兇險，復發(fā)率很高，5年生存率極低，目前尚無(wú)有效療法（僅少數患者適合接受骨髓移植）。

       據世界衛生組織統計，目前白血病發(fā)病率約為5/10萬(wàn)，其中一半以上白血病均為AML。而帶有IDH2突變的復發(fā)性/難治性AML患者則約占全部AML患者的8%-19%。因此，作為目前為止FDA批準的唯一一款針對這一特殊患者群體的療法，Idhifa的面世將可在一定程度上滿(mǎn)足IDH2陽(yáng)性的復發(fā)性/難治性AML患者群體的治療需求。

       13、Besponsa ：2017年8月17日FDA批準了輝瑞的CD22抗體inotuzumab 與烯二炔毒素ozogamicin 的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人復發(fā)難治B細胞ALL。該藥獲得了FDA突破性藥物、孤兒藥、和優(yōu)先審批資格。

       ALL是個(gè)相對罕見(jiàn)疾病，美國年發(fā)病人數約6000人，死亡人數1500。B細胞因為能容忍大量損失，所以對腫瘤/正常組織選擇性要求略低，也是新技術(shù)率先攻克的腫瘤。CAR-T、雙特異抗體、ADC、免疫毒素-抗體偶聯(lián)、**同位素-抗體偶聯(lián)都首先在A(yíng)LL這樣的血液腫瘤開(kāi)始。除了CD22，CD19、CD20、CD33、BCMA等也都是血液腫瘤的內奸。

       14、Benznidazole ：2017年8月29日美國 FDA 加速批準 Benznidazole 在 2-12 歲兒童中用于查加斯?。–hagas disease）治療。這是在美國獲批治療查加斯病的首款藥物。

       查加斯?。ɑ蚍Q(chēng)美國錐蟲(chóng)?。┦怯煽耸襄F蟲(chóng)引起的一種寄生蟲(chóng)感染，其可通過(guò)不同的途徑傳播，包括與某種昆蟲(chóng)糞便接觸，血液傳播，妊娠期間母嬰傳播。感染數年后，這種疾病會(huì )引起嚴重的心臟病，也會(huì )影響吞咽和消化。雖然查加斯病主要影響拉丁美洲農村地區的人們，但最近的估計是，美國大約有 30 萬(wàn)人患有查加斯病。

       15、Mylotarg：Mylotarg是全球第一個(gè)上市的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），憑借26%的應答率在2000年5月17日被FDA加速批準上市，用于治療首次復發(fā)、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。后因其有致命性的肝損傷，輝瑞在2010年6月宣布將Mylotarg自主撤市。2017年9月1日FDA再度批準Mylotarg上市，用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血?。ˋML），以及對初始治療無(wú)應答的2歲以上兒童的難治性CD33+AML。Mylotarg重獲新生也讓目前市面上的抗體偶聯(lián)藥物達到了4個(gè)，輝瑞則同時(shí)擁有2款ADC藥物。

       16、Aliqopa ：2017年9月14日，FDA加速批準了拜耳 Aliqopa（copanlisib）用于治療復發(fā)性濾泡性淋巴瘤，適用于既往至少接受過(guò)兩種系統性治療的成人患者。

       濾泡性淋巴瘤是一種生長(cháng)緩慢的非霍奇金淋巴瘤，是淋巴系統的一種癌癥。淋巴系統是人體免疫系統的一部分，由淋巴組織、淋巴結、脾、胸腺、扁桃體及骨髓組成。美國國立衛生研究院的國家癌癥研究所估計，今年美國約有 72240 人將被診斷患有某種形式的非霍奇金淋巴瘤，大約 20140 名非霍奇金淋巴瘤患者將在 2017 年死于這種疾病。對于復發(fā)性濾泡性淋巴瘤患者來(lái)說(shuō)，這種癌癥即使在多種治療后也會(huì )復發(fā)。這些患者的選擇是有限的，今天的批準為他們提供了額外的治療選擇，填補了他們未滿(mǎn)足的需求。

       17、Calquence：2017年10月31日，美國FDA加速批準了阿斯利康ACERTA PHARMA BV公司的Calquence（acalabrutinib），用于治療罹患套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）且曾接受過(guò)至少一次治療的成人患者。Calquence獲得FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格、突破性療法認定和孤兒藥資格。阿斯利康研發(fā)的Calquence是一款Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，能阻斷癌細胞用于增殖和擴散所需的酶，該藥為套細胞淋巴瘤的治療帶來(lái)了曙光。

       18/19、PREVYMI：2017年11月8日，FDA批準了默沙東的PREVYMI（letermovir）口服片劑和靜脈注射液，在接受異基因造血干細胞移植（HSCT）后，巨細胞病毒（CMV）血清呈陽(yáng)性的成人患者中，預防CMV感染和相關(guān)疾病。CMV是一種常見(jiàn)病毒，可感染所有年齡段人群。在美國，許多成人CMV血清反應呈陽(yáng)性，意味著(zhù)他們之前曾接觸過(guò)CMV或原發(fā)感染CMV，使血液中含有CMV抗體。PREVYMIS是一種新型非核苷CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），通過(guò)特異性靶向病毒終止酶復合物來(lái)抑制病毒復制。它與非同類(lèi)藥物不易存在交叉耐藥性。

       20、Mepsevii：2017年11月15日，美國 FDA批準了 Ultragenyx Pharmaceutical 的新藥 Mepsevii（vestronidase alfa-vjbk）上市，治療 VII 型粘多糖貯積癥（MPS VII）。這是首款經(jīng)美國 FDA 批準，治療兒童和成人 MPS VII 患者的創(chuàng )新療法。

       MPS VII 是一種極為罕見(jiàn)的遺傳病，全球影響了不到 150 名患者，而且每一名患者的癥狀都有所不同。但絕大多數患者會(huì )有嚴重的骨骼異常，病情隨著(zhù)年齡增長(cháng)不斷加重。Mepsevii 是一種酶替代療法，能行使正常的酶活功能，幫助患者進(jìn)行代謝，對癥下藥地治療疾病。這款創(chuàng )新療法曾獲得美國 FDA 頒發(fā)的孤兒藥資格以及快速通道資格。

       21、Hemlibra：11 月 16 日，FDA 批準基因泰克旗下 Hemlibra（emicizumab-kxwh）用作預防或減少具有因子VIII抑制劑的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。

       A型血友病是一種遺傳性凝血疾病，主要影響男性。根據美國國立衛生研究院的研究，血友病在美國每5000個(gè)男性中就有一個(gè)，其中大約80%的患有A型血友病。Hemlibra是雙特異性因子IXa和因子X(jué)定向抗體。它可以將激活天然凝血級聯(lián)所需的蛋白質(zhì)--因子IXa和因子X(jué)聚集在一起，恢復A型血友病患者的凝血過(guò)程。該藥還獲得FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格和突破性療法認定。

       22、Macrilen：2017年12月20日，美國FDA批準了Aeterna Zentaris公司口服生長(cháng)素釋放肽激動(dòng)劑Macrilen（macimorelin），用于成年生長(cháng)激素缺乏癥（AGHD）患者的診斷。

       在美國、加拿大和歐洲，AGHD大約影響了75000名成年人。AGHD主要是由于垂體損害所致，表現為骨礦物質(zhì)密度降低、瘦體重減少、運動(dòng)能力減弱和總體生活質(zhì)量下降，以及心血管疾病風(fēng)險增加。

       參考文獻：FDA網(wǎng)站；Evaluate Pharma《2017年孤兒藥報告》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。