近日，Forty Seven與羅氏旗下Genentech達成合作關(guān)系，共同開(kāi)展兩項Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥的I期臨床研究，推進(jìn)CD47腫瘤免疫療法。Hu5F9-G4是Forty Seven研發(fā)的抗CD47的人源化抗體，CD47腫瘤免疫療法的治療機理與PD-(L)1類(lèi)似，都是通過(guò)阻斷腫瘤細胞釋放的"Do't eat me"信號蛋白讓免疫細胞重新發(fā)揮作用殺死腫瘤細胞，或許會(huì )和PD-(L)1平分秋色。
Forty Seven和Genentech
2018年1月11日，Forty Seven宣布與羅氏旗下Genentech達成合作關(guān)系，根據相關(guān)協(xié)議Genentech將資助其兩項Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥治療急性髓系白血病與膀胱癌患者的I期臨床研究。
Forty Seven首席業(yè)務(wù)官Craig Gibbs就這項合作發(fā)表聲明說(shuō)，"現在對于急性髓系白血病和膀胱癌患者的治療還有很大的空缺，特別是年長(cháng)的或器官功能不健全的患者，因為他們無(wú)法承受化療所帶來(lái)的副作用。我們對于能和世界腫瘤治療巨頭合作共同評估這種新型組合療法感到很興奮。"
羅氏并不是Forty Seven的第一個(gè)I-O（Immuno-oncology）伙伴，2017年1月11日其已經(jīng)與Merck建立了伙伴關(guān)系，開(kāi)展一項Hu5F9-G4與Avelumab組合治療卵巢癌的臨床1b期研究。值得注意的是，Atezolizumab和Avelumab分別是羅氏和默克/輝瑞開(kāi)發(fā)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，兩大醫藥公司均與Forty Seven開(kāi)展CD47和PD-1聯(lián)合療法，可見(jiàn)羅氏和默克對CD47免疫療法及CD47和PD-1聯(lián)合療法的重視。
Forty Seven是2015年由斯坦福大學(xué)的教授創(chuàng )建的新銳醫藥公司，其特別的名字來(lái)源于細胞表面的糖蛋白CD47，同時(shí)也表明其專(zhuān)注于CD47腫瘤免疫療法，即CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Hu5F9-G4研發(fā)。在其公司公布的信息中，Forty Seven目前正在開(kāi)展多項Hu5F9-G4的臨床I期研究，分別為：實(shí)體瘤、骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病的單藥療法；與PD-1單抗Rituximab聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤，與EGFR單抗Cetuximab聯(lián)合治療結腸直腸癌，其中這兩項臨床試驗正準備開(kāi)展II期研究。
雖然ioma Therapeutics、Celgene和Trillium Therapeutics等公司也在開(kāi)展CD47腫瘤免疫療法的研究，但還不能撼動(dòng)Forty Seven在CD47領(lǐng)域的領(lǐng)先位置，這不僅因為有兩家大藥企的幫助，還因Forty Seven在CD47研究中有著(zhù)深厚的底蘊。不管怎么說(shuō)，同樣作用免疫檢查點(diǎn)，CD47腫瘤免疫療法未來(lái)可能與PD-1并駕齊驅?zhuān)移渎?lián)合療法可對腫瘤細胞形成雙重殺傷，前途光明！
CD47腫瘤免疫療法
CD47也被稱(chēng)為整合素相關(guān)蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成員。CD47廣泛的表達于細胞的表面且在癌細胞表面大量表達，可與信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)相互作用，介導細胞凋亡、增殖、免疫等一系列的反應。
從細胞學(xué)的角度講，CD47可以告訴巨噬細胞一種"don't eat me"信號，而癌細胞表面高表達的CD47含量，因此可以避免被吞噬細胞（巨噬細胞和中性粒細胞）攻擊。也就是說(shuō)CD47和CRLA-4/B7、PD-(L)1類(lèi)似都是細胞固有的免疫檢查點(diǎn)，與PD-(L)1介導的T細胞殺傷作用不同的是，CD-47抑制劑可以還原吞噬細胞對癌細胞的免疫作用。阻斷CD47-SIRPα間相互作用可以增加吞噬細胞對癌細胞的識別進(jìn)而吞噬癌細胞，如下圖所示，這點(diǎn)已經(jīng)得到多個(gè)實(shí)驗室的證明并進(jìn)行到臨床階段。斯坦福大學(xué)的團隊開(kāi)發(fā)的Hu5F9-G4就是一種抗CD47的單抗，通過(guò)蓋上癌細胞表面的CD47，讓吞噬細胞繼續對癌細胞展開(kāi)攻擊。
通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)CD47-SIRPα相互作用增強癌細胞殺傷效果
（圖片來(lái)源于參考來(lái)源2）
不同療法的協(xié)同作用一直是腫瘤治療的熱門(mén)領(lǐng)域，PD-1和CD47是兩種完全不同的免疫檢查點(diǎn)，而在某些腫瘤細胞表達兩種糖蛋白均會(huì )高表達，如果將兩種免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合使用可以明顯增加對癌細胞的殺傷，而且目前多項臨床I期已經(jīng)對其展開(kāi)研究。當然免疫檢查點(diǎn)抑制的使用也一定要注意其副作用，人體內紅細胞的更替就是通過(guò)巨噬細胞對其吞噬實(shí)現的。年長(cháng)的紅細胞會(huì )高表達CD47，所以進(jìn)行CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì )造成短暫性的貧血癥狀，而對其他正在器官組織細胞的副作用還處于未知狀態(tài)。
參考來(lái)源：
1. Forty Seven lines up Roche as second partner for CD47 cancer immunotherapy；
2. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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