2017年EMA新藥審批概述

       2017年EMA建議批準上市的藥物共計92個(gè)，其中35個(gè)為以前未批準過(guò)的新活性物質(zhì)，2個(gè)前沿藥物(Advanced therapy medicinal products，ATMPs)，19個(gè)孤兒藥，7個(gè)加速審評藥物，3個(gè)有條件批準上市藥物以及2個(gè)特殊情況批準藥物；EMA拒絕批準的藥物共計6個(gè)，另外還有14個(gè)藥物上市許可申請被撤回。獲批的藥物所屬疾病領(lǐng)域前三分別是腫瘤(24個(gè))，感染疾病(15個(gè))和內分泌疾病(12個(gè))，占總數的一半。

       藍色字體表示EMA首次批準上市的新活性物質(zhì)

       對公共衛生的杰出貢獻

       藥物審批的進(jìn)步對于促進(jìn)公共衛生至關(guān)重要，因為它們?yōu)橹委熌承┘膊?lái)了新機會(huì )。以下是在2017年批準的在相應治療領(lǐng)域能顯著(zhù)受益的藥物選擇。

       兒童用藥

       EMA的工作是確保兒童使用的藥物經(jīng)過(guò)倫理研究并得到適當的授權。2017年是《歐盟兒科藥物法規》發(fā)布十周年，這一法規旨在促進(jìn)開(kāi)發(fā)高質(zhì)量、安全、有效的兒童藥物。2017年批準的兒科新藥包括：

       前沿藥物(ATMPs)

       ATMPs是指以基因治療、細胞治療或組織工程為基礎的人用藥物產(chǎn)品，它為治療疾病提供了突破性的新機會(huì )。它們對于傳統治療方法有限的嚴重的、無(wú)法治療的或慢性疾病特別重要。

       罕見(jiàn)疾病

       歐盟通過(guò)立法為孤兒藥的研發(fā)提供重要的激勵措施。EMA于2000年4月正式實(shí)施孤兒藥法規，旨在鼓勵制藥商對孤兒藥的研究、開(kāi)發(fā)和上市，同時(shí)也為歐洲各國孤兒藥法規的制定提供關(guān)鍵性的法律框架。在法規框架內EMA可對孤兒藥申請人提供稅費減免和研究資助。在2017年EMA推薦上市的92種藥品中，有19種被CHMP認定為孤兒藥。2017年批準的能讓患者顯著(zhù)受益的孤兒藥包括：

       盡早獲得滿(mǎn)足公共衛生需要的藥物

       7個(gè)加速審評

       7個(gè)藥物在加速審評后獲得了上市批準的建議。加速審評機制旨在促進(jìn)和加快用于嚴重和危及生命病癥治療的未能滿(mǎn)足的醫療需求的新藥研發(fā)與審評。EMA加速審評的時(shí)間比標準審評快1.4倍，原因是CHMP的審評時(shí)間縮短(150天，而不超過(guò)210天)

       3個(gè)有條件批準

       3個(gè)藥物獲得了有條件批準上市的建議，這是歐盟為讓患者早日獲得新藥的措施之一。有條件批準是針對一些醫療需求未滿(mǎn)足、威脅生命的疾病或罕見(jiàn)病，EMA可以基于尚不完整的臨床數據批準該藥上市。藥品上市后還需要繼續開(kāi)展研究，以獲得完整的數據。如果完整的數據依然能夠證明藥品的獲益大于風(fēng)險，EMA則授予其完整上市資格。

       2個(gè)特殊情況批準

       2個(gè)藥物以特殊情況批準的方式上市。特殊情況批準是指在無(wú)法獲得充足臨床數據、治療疾病極其罕見(jiàn)、收集藥品安全性及療效數據不符合倫理或對疾病的科學(xué)認知有限的情況下，某些藥品按照標準審評程序肯定無(wú)法獲得批準，EMA則有權批準這類(lèi)藥品上市。這些藥品上市后需要接受專(zhuān)門(mén)的藥物警戒和監督。

       現有藥物的新用途

       2017年EMA建議51個(gè)藥物擴大適應癥。已上市藥物增加新的適應癥能為患者提供更多選擇。增加適應癥的藥物如下：

       拒絕批準上市的藥物

       人用藥品委員會(huì )(CHMP)在2017年對6種藥物采取拒絕批準上市的建議。申請人有權在收到通知后的15天內要求重新審查。

       ①Adlumiz

       Anamorelin hydrochloride是一種非肽類(lèi)口服有效的GHSR/ghrelin受體激動(dòng)劑，具有增強食欲促進(jìn)代謝的作用。由瑞士藥企Helsinn Healthcare開(kāi)發(fā)，用于治療癌性惡病質(zhì)和厭食癥。

       ②A(yíng)plidin

       Plitidepsin是一種從海鞘中提取的環(huán)肽物質(zhì)，由PharmaMar公司開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。(注：PharmaMar公司已提出申請要求重新審查，在收到請求后，CHMP將重新審查并發(fā)出最后的建議)

       ③Fanaptum

       Iloperidone，伊潘立酮是一種D2/5-HT2受體拮抗劑，由Vanda制藥開(kāi)發(fā)用于治療成人**分裂癥。

       ④Human IgG1 monoclonal antibody specific for human interleukin-1 alpha

       XBiotech (抗白細胞介素-1α的特異性人源化IgG1型單克隆抗體)

       ⑤Masipro

       Masitinib是一種有效的Kit和PDGFRα/β抑制劑，由AB science開(kāi)發(fā)用于治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性胰 腺癌。(2009年該化合物被證實(shí)治療患有肥大細胞腫瘤動(dòng)物尤其是狗有效)

       ⑥Onzeald

       Etirinotecan pegol是一種長(cháng)效拓撲異構酶I抑制劑，是PEG修飾的伊立替康，由Nektar Therapeutics開(kāi)發(fā)用于治療伴有腦轉移的乳腺癌。Onzeald在體內會(huì )緩慢水解成SN38，即Etirinotecan pegol的活性部分。該設計改善了藥物吸收特征同時(shí)降低了伊立替康毒副作用。

       藥物上市后監測——優(yōu)化安全性和有效性

       藥物獲得上市批準后，EMA和歐盟成員國將持續監測藥物的安全性和有效性，確保使用藥物的患者符合批準的條件，以達到藥物的全部效益同時(shí)避免患者遭受任何不必要的副作用。監管措施包括改變藥品信息、暫?；虺坊鼗蛘倩啬承┡蔚乃幤?。

       2017年發(fā)布的重要安全建議包括：

       SGLT2抑制劑坎格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)有可能增加2型糖尿病患者下肢截肢的風(fēng)險(主要是腳趾)。

       建議限制使用某些用于核磁共振成像(MRI)身體掃描的釓造影劑，并暫停其他釓劑的授權。原因：使用釓造影劑后少量的釓可能留在大腦中，盡管目前沒(méi)有證據表明小劑量釓沉積在腦部會(huì )對患者造成任何傷害。

       建議限制使用多發(fā)性硬化癥藥物Zinbryta——原因：一些患者有嚴重肝損傷的風(fēng)險。

       建議暫停銷(xiāo)售對乙酰氨基酚的緩釋劑——原因：對乙酰氨基酚緩釋劑體內釋放方式復雜，過(guò)量用藥管理困難，可能給患者帶來(lái)風(fēng)險。

       新建議——含有雙烯酮2mg和炔雌醇0.03mg的復方藥物可用于治療中度痤瘡，但只適用于選擇口服避孕藥的女性。

       修改抗生素萬(wàn)古霉素的處方信息，以確保對革蘭氏陽(yáng)性菌引起的嚴重感染進(jìn)行適當的治療。該建議旨在確保在抗菌素耐藥性斗爭中適當使用抗生素。

       Uptravi (Selexipag，賽樂(lè )西帕)新禁忌：不能與肝酶CYP2C8抑制劑同時(shí)服用，如吉非羅齊(Gemfibrozil)。

       新建議——Symbioflor 2可繼續用于治療腸易激綜合征(IBS)，但不適用于其他功能性胃腸道疾病。該公司將提供一項關(guān)于IBS不同特征的患者的有效性和安全性的研究。

       審查在歐盟授權的藥物人凝血因子VIII：EMA得出結論，目前沒(méi)有明確的證據表明來(lái)自血漿提取和由重組DNA技術(shù)制備的凝血因子VIII產(chǎn)生的抗體有差異。因此，患者應繼續按照醫生的處方使用凝血因子VIII。

       針對男性患者提出的新的避孕建議，目前雖沒(méi)有證據表明懷孕期間男性服用霉酚酸類(lèi)藥物(用于預防移植器官排斥反應)時(shí)出現畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險，但其遺傳**的風(fēng)險不能完全排除。

       新建議——甲基強的松龍注射劑含有乳糖(用于治療嚴重過(guò)敏反應的癥狀)，不能用于已知或懷疑對牛奶中的蛋白質(zhì)過(guò)敏的患者。

       確保臨床試驗和藥品生產(chǎn)供應的完整性

       藥物研發(fā)和生產(chǎn)是全球性的，監管機構必須確保制藥公司無(wú)論在何處展開(kāi)臨床試驗或生產(chǎn)行為都必須遵守歐盟審評標準。

       在2017年，2個(gè)上市批準申請因違反歐盟GMP和GCP管理而被撤回；7批次唑來(lái)膦酸因GMP違規而被從6個(gè)歐盟成員國的醫院、藥店和批發(fā)商召回；CHMP因GCP一致性問(wèn)題而下達了2份拒絕上市的審批意見(jiàn)；同時(shí)CHMP建議暫停使用若干已上市的仿制藥，原因是GCP審查發(fā)現生產(chǎn)這些仿制藥的CRO公司的兩個(gè)基地一致性評價(jià)數據造假。

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