在眼科疾病治療領(lǐng)域，除了我們熟知的Lucentis外，還有一款閃耀的新星—Eylea。目前，由拜耳/再生元合作開(kāi)發(fā)的Eylea銷(xiāo)售額已經(jīng)超越了諾華/羅氏合作開(kāi)發(fā)的Lucentis。然而，Eylea的大賣(mài)也使得競爭對手收益頗豐，這又是為什么呢？

       趕超Lucentis的Eylea？

       ▼后來(lái)居上的Eylea®

       Eylea® (活性成分aflibercept)是一種重組二聚體融合蛋白，由VEGFR1 (亦稱(chēng)Flt-1)的胞外結構域、VEGFR2 (亦稱(chēng)KDR或Flk-1)的胞外結構域及人IgG1的Fc部分融合而成。Eylea® 可通過(guò)結合VEGF-A以及胎盤(pán)生長(cháng)因子 (PIGF)來(lái)減少血管生成并降低血管的通透性。

       Aflibercept的結構

       2011年，FDA首次批準Eylea® 用于治療新生血管性 (濕)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD)，此后又相繼批準其用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞后黃斑水腫 (RVO)、糖尿病性黃斑水腫 (DME)和糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)。

       Eylea® 是繼Lucentis®(Avastin®的姊妹藥，由羅氏和諾華合作研發(fā))之后又一款用于治療AMD的重磅生物藥。2016年，Eylea® 的全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了約52億美元，而同年Lucentis®的全球銷(xiāo)售額約為33億美元，也就是說(shuō)Eylea® 在眼科疾病領(lǐng)域的市場(chǎng)份額已經(jīng)超越了Lucentis®。

       不過(guò)，回顧Eylea® 的誕生過(guò)程，可謂一波三折。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，活性成分aflibercept最初由Regeneron公司研發(fā)，然后其與Aventis (后來(lái)被Sanofi收購)合作探索aflibercept在腫瘤、眼科疾病和其它相關(guān)適應癥方面的治療性應用。然而，Aventis被Sanofi收購后，并不看好Eylea® 在眼科領(lǐng)域的應用前景，并將aflibercept在眼科領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利退還給了Regeneron。

       拿回權利的Regeneron并未放棄，而是開(kāi)始與Bayer合作，繼續推進(jìn)aflibercept在眼科領(lǐng)域的應用。在Bayer助力下，aflibercept在2011年率先獲得FDA的批準用于治療AMD (即為Eylea® )，由Regeneron負責美國市場(chǎng)的營(yíng)銷(xiāo)，而B(niǎo)ayer則負責美國以外市場(chǎng)的營(yíng)銷(xiāo)。

       時(shí)隔一年，aflibercept用于腫瘤治療的適應癥也獲得了FDA的批準，與FOLFIRI (5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康)聯(lián)合用于治療轉移性結直腸癌 (mCRC)。為了與Eylea® 區分，將其命名為ziv-aflibercept (商品名Zaltrap?)。而2016年，Zaltrap?的全球銷(xiāo)售額只有區區0.8億美元，Sanofi估計為當時(shí)拋棄Eylea® 的決定后悔莫及。

       ▼螳螂捕蟬 黃雀在后

       這廂，Eylea® 的銷(xiāo)量節節攀升；那廂，競爭對手早已磨刀霍霍了。這位競爭對手就是Lucentis®的開(kāi)發(fā)者之一Genentech (羅氏旗下公司)，而這刀，就是Genentech的Davis-Smyth專(zhuān)利們。

       我們知道，雖然都是靶向VEGF的，但Genentech參與開(kāi)發(fā)的Lucentis®是一款單抗類(lèi)生物藥，而aflibercept是一款融合蛋白，按理說(shuō)兩者應該井水不犯河水。然而，Genentech不僅申請了保護Lucentis®的專(zhuān)利，還頗有先見(jiàn)之明地遞交了保護VEGF受體蛋白的專(zhuān)利申請，并獲得了授權。Aflibercept恰好落入了這些專(zhuān)利的保護范圍。

       在Eylea® 即將上市時(shí)，Regeneron和Genentech就開(kāi)始了專(zhuān)利戰。起初，Regeneron聲稱(chēng)其與VEGF Trap (即為aflibercept)相關(guān)的任何活動(dòng)都不侵犯Genentech的相關(guān)專(zhuān)利權。隨后，Genentech針?shù)h相對地進(jìn)行反擊，聲稱(chēng)Regeneron與VEGF Trap的相關(guān)行為已經(jīng)或即將侵犯其專(zhuān)利權。

       Genentech的這一系列相關(guān)專(zhuān)利被稱(chēng)為Davis-Smyth專(zhuān)利，由Davis-Smyth等作為發(fā)明人，包括四個(gè)保護VEGF受體蛋白的專(zhuān)利，分別為US6100071A、US6383486B1、US6897294B2和US7771721B2。

       下面，我們來(lái)看看Davis-Smyth專(zhuān)利們究竟保護了什么。

       US6100071A保護一種VEGF受體蛋白，于2000年獲得授權，權利要求1長(cháng)這個(gè)樣子：

       US6100071A的權利要求1

       US6100071A的權利要求1很長(cháng)，在這里我們只截取了一部分，其要求保護“一種VEGF受體蛋白質(zhì)，其能夠結合VEGF從而對其發(fā)揮抑制作用，所述VEGF受體蛋白包含由酪氨酸激酶受體衍生的免疫球蛋白樣結構域1、2和3……”，并對所述免疫球蛋白樣結構域1、2和3分別進(jìn)行了具體限定。

       US6383486B1保護一種治療用途，于2002年獲得授權，權利要求1長(cháng)這個(gè)樣子：

       US6383486B1的權利要求1

       可見(jiàn)，US6383486B1的權利要求1中也將嵌合VEGF受體蛋白限定為“包含flt-1受體和/或KDR受體的免疫球蛋白樣結構域1、2和3”。

       US6897294B2是另一個(gè)保護嵌合VEGF受體蛋白的專(zhuān)利，于2005年獲得授權，其權利要求1長(cháng)這個(gè)樣子：

       US6897294B2的權利要求1

       與前面兩個(gè)專(zhuān)利相比，US6897294B2的保護范圍更寬，其僅要求嵌合VEGF受體蛋白包含來(lái)自?xún)煞N或更多種不同VEGF受體分子的免疫球蛋白 (Ig)樣結構域， 并且該嵌合VEGF受體蛋白包含flt-1受體或KDR受體的Ig樣結構域2。很明顯，aflibercept落入了該權利要求的范圍內。

       US7771721B2保護一種治療用途，于2010年獲得授權，其權利要求1長(cháng)這個(gè)樣子：

       US7771721B2的權利要求1

       可見(jiàn)，US7771721B2實(shí)際上涉及US6897294B2中的嵌合VEGF受體蛋白用于抑制血管形成或血管生成的醫藥用途。相應地，使用Eylea® 應該也落入了該權利要求的范圍。

       在Eylea® 獲批后不久，Regeneron和Bayer就與Genentech達成了和解，取得了Davis-Smyth專(zhuān)利的非獨占許可，并承諾在Davis-Smyth專(zhuān)利到期前向Genentech支付一定比例的銷(xiāo)售額作為許可費。具體而言，當Eylea® 在美國的累計銷(xiāo)售額達到4億美元時(shí)，Regeneron需向Gententech支付0.6億美元的款項，并隨著(zhù)累計銷(xiāo)售額的提高增加支付額。隨后，Genentech又追加了三項Davis-Smyth專(zhuān)利，雙方就和解協(xié)議進(jìn)行了修正，將許可費所基于的銷(xiāo)售額擴展至了全球范圍。

       當然，在Eylea® 的兄弟Zaltrap?即將獲批前，Genentech同樣發(fā)起了針對Regeneron和Sanofi的侵權訴訟，最終的結局與Eylea® 相同，Regeneron和Sanofi承諾當Zaltrap®的累計銷(xiāo)售額達到2億美元時(shí)向Genentech支付0.19億美元的許可費，并隨著(zhù)銷(xiāo)售額的提高增加支付額。▼放眼未來(lái)的專(zhuān)利布局助力Genentech

       圍繞aflibercept發(fā)生的故事再次表明，面向未來(lái)、對關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行密集的專(zhuān)利保護有多重要。一旦發(fā)現了一種有潛在價(jià)值的技術(shù)方案，不論自己以后是否會(huì )將其商業(yè)化，都有必要進(jìn)行專(zhuān)利保護。這無(wú)疑將加固自己的護城河，從而在競爭中擴大優(yōu)勢、挽回劣勢。

       * 以上文字僅為促進(jìn)討論和交流，不構成法律意見(jiàn)或咨詢(xún)建議。

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