今年對于癌癥免疫治療領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是非常重要的一年。多個(gè)CAR-T療法的相繼獲批上市，為許多之前無(wú)藥可治的晚期血液腫瘤患者，帶來(lái)了治療甚至治愈的希望。
然而，相比于在血液腫瘤治療鄰域研究過(guò)程中的順風(fēng)順水，CAR-T在實(shí)體瘤治療鄰域的研究可謂是舉步維艱，收效甚微（1）。而其中，CAR-T治療實(shí)體瘤效果不好很重要的一個(gè)原因就是，回輸進(jìn)患者體內的T細胞很難在腫瘤組織定殖，發(fā)揮其強大的免疫功能。
而現在，科學(xué)家終于找到了解決的辦法。
近日，來(lái)自美國加利福利亞大學(xué)圣地亞哥分校的Ananda W. Goldrath教授與來(lái)自斯克里普斯的Matthew E. Pipkin教授合作，終于發(fā)現了驅動(dòng)T細胞離開(kāi)淋巴組織聚集在外周以及腫瘤組織中的關(guān)鍵—Runx3蛋白。這種蛋白質(zhì)會(huì )對T細胞的基因進(jìn)行重編程，促使T細胞內與組織駐留相關(guān)基因的大量表達。同時(shí)研究人員還在小鼠體內證明，增加這一基因的表達，可以顯著(zhù)增強過(guò)繼性T細胞在實(shí)體瘤中的聚集增強治療效果。這一發(fā)現發(fā)表在全球頂級期刊《自然》雜志上（2）。
大家都知道，在面對感染或是腫瘤生長(cháng)時(shí)，我們機體的T細胞會(huì )在脾 臟以及淋巴結內迅速繁殖，并獲得殺死病原體以及癌細胞的能力。同時(shí)要消滅組織中的癌細胞和病原體，殺傷性T細胞還要遷移并定植到相應組織發(fā)揮作用。然而，人們一直以來(lái)都沒(méi)有弄清楚，長(cháng)期游走于淋巴血液循環(huán)中的殺傷性T細胞如何“學(xué)會(huì )”離開(kāi)自己的家園定殖在肺部、腸道、皮膚、或實(shí)體瘤組織內的。
不過(guò)雖然尋找驅使T細胞離開(kāi)淋巴系統定殖到感染部位以及實(shí)體瘤組織的因子一直被認為是一項艱巨的挑戰。但找到這一因子無(wú)疑對于癌癥的免疫治療至關(guān)重要。畢竟，不能在腫瘤組織中定殖的T細胞就是一堆咸魚(yú)，免疫治療都扶不起來(lái)。
那么，Goldrath教授是如何找到這一關(guān)鍵因子的呢？
此前的研究已經(jīng)表明，作為機體免疫防御重要部分的記憶性T細胞，主要分為三類(lèi)，一類(lèi)稱(chēng)為循環(huán)記憶T細胞主要存在于淋巴血液循環(huán)，另一類(lèi)稱(chēng)為組織常駐記憶T細胞，主要駐扎在機體外周各個(gè)組織內，最后一類(lèi)在二者之間來(lái)回轉換稱(chēng)為效應記憶T細胞（3）。同時(shí)，人們還發(fā)現，循環(huán)記憶T細胞與定殖在組織中的組織常駐記憶T細胞的基因表達有著(zhù)顯著(zhù)的差別（4）。
顯然，驅動(dòng)組織常駐記憶T細胞一系列基因變化最上游的信號，就是研究人員要找的驅動(dòng)因子。
為了尋找這一因子，研究人員可謂是煞費苦心。首先，他們采用了之前已經(jīng)確定的研究組織常駐記憶T細胞的小鼠模型。通過(guò)對小鼠脾 臟內的殺傷性T細胞用P14基因標記，然后利用淋巴細胞性脈絡(luò )叢腦膜炎病毒感染小鼠腸道，并對P14T細胞進(jìn)行跟蹤。結果不出所料，病毒感染后，這些P14T細胞主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)會(huì )游走于淋巴血液循環(huán)之間，而另一類(lèi)會(huì )進(jìn)入小腸粘膜抗擊病毒，并分化出組織常駐記憶性T細胞留在小腸粘膜內。
隨后通過(guò)對小腸粘膜內的P14記憶T細胞和淋巴血液循環(huán)中的P14記憶T細胞進(jìn)行轉錄組分析發(fā)現，它們的基因表達都有顯著(zhù)的差別，表現為，相比于淋巴血液循環(huán)中的記憶性T細胞，在組織常駐記憶性T細胞內與組織定殖相關(guān)的基因大量表達，例如CD103，CD69。不僅如此，通過(guò)對二者的前體細胞進(jìn)行染色體開(kāi)放性測序分析發(fā)現，二者的前體T細胞也是完全不同的。
同時(shí)，研究人員還聯(lián)合了由染色體開(kāi)放性測序分析，轉錄組分析，PageRank算法的電腦篩選以及體內基于小分子干擾RNA的功能喪失篩選兩種方法，來(lái)確定組織常駐記憶T細胞中介導組織定殖相關(guān)基因表達的上游信號。
通過(guò)電腦篩選，研究人員確定了一些目前已知的調節組織常駐記憶T細胞分化的轉錄因子，例如Blimpl，Nr4a1，Eomes，T-bet等等，以及許多之前并不知道在對于組織常駐記憶T細胞分化有什么影響的轉錄因子，例如Nr4a3以及Runx3。而聯(lián)合功能篩選后，研究人員最終確定了Runx3是決定組織常駐記憶T細胞命運的關(guān)鍵因子。表現為，在小鼠體內，當研究人員使用RNAi抑制組織常駐記憶T細胞Runx3基因的表達可以使定植在小腸粘膜內的T細胞離開(kāi)組織，回到血液循環(huán)。
不僅如此，研究人員之后還對小鼠所有外周組織中的記憶性T細胞（包括皮膚，粘膜，腎 臟，肺等）進(jìn)行轉錄組分析，發(fā)現，相比于淋巴血液循環(huán)組織中T細胞Runx3的低表達，定殖在這些組織內的記憶性T細胞Runx3表達顯著(zhù)提高，同時(shí)其與組織駐留相關(guān)的基因表達也顯著(zhù)增加。同時(shí)，研究人員還確定了Runx3的一部分基因調控網(wǎng)絡(luò )。
除此之外，此前的研究還表明，腫瘤組織浸潤殺傷性T細胞與組織駐留記憶T細胞的基因表達有很強的相似性（6）。為此研究人員特地從小鼠黑色素瘤組織以及人體乳腺癌組織中提取了殺傷性T細胞進(jìn)行轉錄組分析，發(fā)現腫瘤浸潤T淋巴細胞的組織駐留相關(guān)基因表達也全都是由Runx3驅動(dòng)的。
最后，在黑色素瘤小鼠模型內，研究人員還證明了，使用過(guò)繼性T細胞治療時(shí)，抑制Runx3基因的表達可以顯著(zhù)抑制T細胞在腫瘤組織的聚集，腫瘤生長(cháng)速度顯著(zhù)加快，而促進(jìn)Runx3基因的表達，則可以顯著(zhù)促進(jìn)T細胞在腫瘤組織聚集，抑制腫瘤生長(cháng)。同時(shí)，這一過(guò)程并沒(méi)有影響T細胞向腫瘤組織遷移。這進(jìn)一步證明Runx3是通過(guò)促進(jìn)T細胞定植，而不是召喚更多的T細胞來(lái)發(fā)揮作用的。
抑制Runx3基因表達，顯著(zhù)抑制T細胞在腫瘤組織聚集（左），促進(jìn)Runx3表達則顯著(zhù)增加T細胞在腫瘤組織聚集（右）TIL代表腫瘤浸潤T細胞
這一發(fā)現，對于免疫治療領(lǐng)域來(lái)說(shuō)無(wú)疑是非常重要的。由于CAR-T提取的主要是患者淋巴血液循環(huán)中的T細胞，Runx3低表達無(wú)法在腫瘤組織聚集，這一發(fā)現顯然可以解釋為什么CAR-T對實(shí)體瘤效果不好，同時(shí)這無(wú)疑也意味著(zhù)Runx3將成為CAR-T治療實(shí)體瘤的一個(gè)好搭檔。正如本文通訊Pipkin教授表示，“未來(lái)我們或將使用Runx3重新編程將要進(jìn)行過(guò)繼性轉移的T細胞，以幫助它們聚集在實(shí)體瘤內。”
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