為進(jìn)一步鼓勵創(chuàng )新，盡快滿(mǎn)足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）于2月8日發(fā)布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數據基本要求》（簡(jiǎn)稱(chēng)《基本要求》），提出針對抗PD-1/PD-L1單抗品種面對的研發(fā)和申報問(wèn)題給予明確的政策指引和“Pre-NDA會(huì )議”“優(yōu)先審評”“審評提速”等配套支持。
《基本要求》由CDE化藥臨床一部起草，旨在盡快滿(mǎn)足晚期腫瘤患者急迫的臨床需求，自2016年起，CDE就抗PD-1/PD-L1單抗品種的關(guān)鍵臨床試驗方案設計與多家申請人進(jìn)行了多次的溝通交流。
然而，從CDE和多家申請人的申報前溝通交流情況看，各家申請人的數據完整性及可評價(jià)性參差不齊，非常有必要對NDA申報數據質(zhì)量提出規范性要求。
由于目前已有申請人開(kāi)展的關(guān)鍵臨床試驗獲得初步結果并提出上市申請（NDA），為此，在2018年1月12日北京召開(kāi)的相關(guān)產(chǎn)品申報資料要求專(zhuān)題研討會(huì )上，就會(huì )議討論形成的、針對以客觀(guān)緩解率（ORR）為主要終點(diǎn)的單臂臨床研究結果申報上市的臨床資料的基本要求進(jìn)行具體說(shuō)明。
單臂聚焦關(guān)鍵性數據
《基本要求》內容要求，目前對于通過(guò)溝通交流會(huì )議討論的、在復發(fā)難治且無(wú)標準治療的晚期惡性腫瘤患者中，開(kāi)展以ORR為主要終點(diǎn)的單臂研究進(jìn)行有條件批準的品種，需要獲得支持上市的關(guān)鍵有效性和安全性數據。
此外，申報資料可以分次進(jìn)行滾動(dòng)提交：
（一）初次提交時(shí)需提交所有方案規定及實(shí)際入組患者的至少兩次獨立療效評估的有效性數據和所有安全性數據。
（二）在NDA審評期間，可以滾動(dòng)提交根據緩解時(shí)間獲得最后1例受試者入組后至少6個(gè)月的有效性和安全性數據。
（三）在NDA獲得批準前應提交按方案規定的全部有效性和安全性數據。
申報資料提交的具體要求
同時(shí)，要求申請人在提交NDA申請之前提出pre-NDA會(huì )議申請，CDE會(huì )根據品種的具體情況，決定是否需要召開(kāi)pre-NDA會(huì )議以及召開(kāi)會(huì )議的形式，不同的專(zhuān)業(yè)也可以視情況分別召開(kāi)會(huì )議。在pre-NDA會(huì )議上CDE與企業(yè)充分溝通并形成會(huì )議紀要，之后符合上述申報生產(chǎn)臨床資料要求的品種后續按程序提交NDA申請，并可同時(shí)申請優(yōu)先審評的資格。一旦獲得優(yōu)先審評資格，將在技術(shù)審評、藥品檢驗、生產(chǎn)現場(chǎng)核查、臨床核查等各個(gè)環(huán)節予以?xún)?yōu)先。
在此前記者采訪(fǎng)中，某企業(yè)研發(fā)部門(mén)負責人曾對記者坦言，由于單臂試驗的入選病例數通常比RCT研究少得多，患者入組比較容易完成，因此更有利于產(chǎn)品快速上市。“然而，單臂研究設計的入組人群往往比較特殊，如患者已經(jīng)充分治療但依然難治，或患者處于危重及缺乏有效治療手段的情況。”
ORR須突出療效獲益
在臨床急需治療卻又缺少可治藥物的前提之下，如果新藥的早期數據能夠表現出明顯的安全性和有效性，單臂試驗不僅更容易通過(guò)倫理審查，且能夠在科學(xué)和效率之間得到更好的平衡。
通過(guò)突破性治療、加速審批等方式在美國FDA創(chuàng )新藥快速上市中也是時(shí)?？梢砸?jiàn)到的，這對于滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的臨床需求很有意義。通過(guò)快速上市的路徑，美國很多藥物都是在Ⅱ期臨床研究后就進(jìn)行注冊申報，這類(lèi)研究往往是單臂研究，且針對的疾病多為罕見(jiàn)病、腫瘤等特殊疾病。
另?yè)I(yè)內專(zhuān)家分析，當試驗依賴(lài)功能影像、分子生物標記物或限制在某靶向亞人群中進(jìn)行時(shí)，由于藥物具備高度創(chuàng )新性，可能沒(méi)有可供參考的可靠歷史數據，因此從臨床試驗層面考慮，僅依據Ⅱ期研究結果就批準的例子主要是基于ORR，涉及的適應癥往往是已知ORR可以同明確的臨床獲益掛鉤的疾病。
專(zhuān)家坦言：“想走快速通道必須突出臨床獲益，以往美國FDA對于一些ORR較高（30%～50%）但與臨床獲益并無(wú)明確相關(guān)性的品種，不能僅依此獲得快速批準；如果品種應用的是單臂研究，必須采取措施提高試驗質(zhì)量。”
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事實(shí)上，目前腫瘤免疫治療在國內仍處于探索和實(shí)驗階段，未被滿(mǎn)足的臨床需求極為迫切。首先，高昂的治療費用直接掣肘臨床藥物可及性和患者生命保障，生物治療價(jià)格3萬(wàn)～5萬(wàn)元不等，PD-1/PD-L1雖然逐步降價(jià)，但每次100毫克的治療費用也在2.5～3萬(wàn)元，一周僅使用兩次就需要超過(guò)5萬(wàn)元。
在惡性腫瘤治療中，針對免疫檢查點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物已成為生物醫藥研發(fā)熱點(diǎn)。眾所周知，目前全球范圍內已有5個(gè)抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，其中以PD-1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物包括：Keytruda、Opdivo，以PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物包括：Tecentriq、Bavenci和Imfinzi。
截至目前，我國尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市，但據CDE數據，國內已有16個(gè)產(chǎn)品獲得臨床批件，并在不同瘤種中開(kāi)展臨床試驗，恒瑞醫藥、信達生物、君實(shí)生物、百濟神州、譽(yù)衡藥業(yè)、康寧杰瑞等企業(yè)均在不斷發(fā)力。業(yè)內樂(lè )觀(guān)預計，隨著(zhù)審評審批加速，國內PD-1/L1產(chǎn)品有望在2018年上半年實(shí)現上市。
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