為指導和規范慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。
特此通告。
附件：慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則
一、概述
慢性乙型肝炎是我國最常見(jiàn)的慢性傳染性疾病之一，發(fā)病率較高、具有傳染性、預后差、治愈困難，其長(cháng)期并發(fā)癥包括肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌等，已成為一個(gè)重要的公共衛生問(wèn)題。根據我國2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝臨床治療目標為：限度地長(cháng)期抑制乙型肝炎病毒（HBV）復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長(cháng)存活時(shí)間。這也是慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物新藥研發(fā)的目標。作為新藥，同時(shí)還應具備安全性及依從性良好、耐藥屏障高、療效持久、停藥后疾病不復發(fā)等特點(diǎn)。目前認為有效的抗乙肝病毒治療是控制慢性乙型肝炎及其進(jìn)展階段的一項重要干預措施，但目前可獲得的治療達到臨床治愈或臨床理想的治療終點(diǎn)尚有困難，存在未被滿(mǎn)足的臨床需求。
慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗的目的就是在評價(jià)新藥的抗病毒療效基礎上，觀(guān)察其延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的有效性及安全性，并判斷藥物治療對疾病轉歸和結局（如減少肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌以及因HBV相關(guān)性肝病死亡）的影響。由于上市前臨床試驗的周期、受試人群范圍和數量存在局限性，在臨床試驗中以疾病的轉歸和結局作為主要研究終點(diǎn)難以實(shí)現。因此應根據慢性乙型肝炎的臨床治療學(xué)原則和新藥的機制選擇與理想的主要終點(diǎn)最相關(guān)的療效指標作為臨床試驗的主要評價(jià)指標，并確定足夠長(cháng)的試驗療程，才能對新藥的療效和安全性做出客觀(guān)的評價(jià)。同時(shí)，由于現有治療慢性乙型肝炎藥物的長(cháng)期療效存在一定的局限性和不足，新機制、新靶點(diǎn)藥物的臨床研究方法也需要進(jìn)一步探討，包括研究人群、應答指標、療程、研究主要終點(diǎn)、治療終點(diǎn)、鞏固治療時(shí)間、停藥后隨訪(fǎng)、治療中的耐藥監測和聯(lián)合治療的方案等。因此在新藥臨床試驗設計時(shí)應對這些問(wèn)題重點(diǎn)加以考慮。
本指導原則對新藥臨床試驗的設計及需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行了討論，旨在為治療慢性乙型肝炎新藥臨床試驗的設計、實(shí)施和評價(jià)提供一般性的技術(shù)指導。對本指導原則的理解首先要基于臨床試驗的一般要求，包括相關(guān)法規的規定和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》以及業(yè)已發(fā)布的其他相關(guān)臨床試驗技術(shù)指導原則。本指導原則屬于建議性的，不作為新藥上市注冊的強制性要求。隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)和醫療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì )不斷改進(jìn)，藥物臨床試驗的設計評價(jià)方法也會(huì )隨之更新。因而，本指導原則的觀(guān)點(diǎn)為階段性的，如果隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現了更加科學(xué)合理和公認的方法，也可以采用，但需要提供相關(guān)依據。
本指導原則主要適用于國內外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒創(chuàng )新性藥物，不適用于乙型肝炎的輔助治療用藥和預防用藥。
二、臨床試驗的重點(diǎn)考慮
慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌乃至死亡通常是一個(gè)長(cháng)期緩慢的過(guò)程，這使得該類(lèi)藥物注冊臨床試驗存在諸多困難。例如：療程和觀(guān)察周期、受試人群范圍和數量存在局限性，難以使用延長(cháng)生命這一理想評價(jià)標準作為終點(diǎn)。同時(shí)抗病毒治療并不適用于所有感染HBV的人群，且多需要長(cháng)期進(jìn)行，因此在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中需要重點(diǎn)考慮試驗目標人群的選擇、主要療效指標的確定及臨床試驗的療程這些基本問(wèn)題。
（一）受試者
新藥在臨床試驗中，根據所申報的適應癥，應該對臨床治療目標人群進(jìn)行明確定義，并以此清晰限定受試人群的選擇條件，以保證受試人群盡可能接近目標人群。慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗中，其疾病定義、診斷標準應符合當前學(xué)術(shù)界共識，治療目標可參照當前臨床治療指南的設定。治療目標進(jìn)行的調整應符合科學(xué)性原則，有充分理論和臨床依據。
具體制定受試者選擇標準時(shí)，建議綜合考慮病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)等因素，受試者一般應符合當前臨床治療指南推薦的抗HBV治療指征，提出新的目標治療人群或者入選標準應有充分理由和科學(xué)依據（例如：以HBsAg消失為主要治療目標的臨床試驗，可以考慮納入接受核苷（酸）類(lèi)似物（NA）鞏固治療的患者，這些患者ALT水平正?；騼H輕度升高，HBV DNA水平低或無(wú)法檢測到。）。在III期療效確證性試驗中，建議依據肝組織學(xué)的活動(dòng)性評分（HAI評分炎癥評分）確定部分入選人群。也可以選擇其他非侵入性的方法進(jìn)行肝纖維化評估，但應提供方法學(xué)驗證資料。做基線(xiàn)評價(jià)時(shí)，應當考慮到HBV感染過(guò)程的波動(dòng)性，包括6個(gè)月期間連續測定ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的數據。
由于慢性乙型肝炎的病毒學(xué)和臨床表現多種多樣，應當根據病毒因素以及疾病分期設計臨床試驗，一方面對患者進(jìn)行正確的疾病分期和歸類(lèi)，以利于對臨床試驗結果的評價(jià)；另一方面還需考慮不同基因型和病毒變異等病毒學(xué)因素對目標人群治療應答和疾病進(jìn)展的影響。對于臨床試驗中納入的患者，應當對疾病分期、類(lèi)型（HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性）、病程、活動(dòng)度以及并發(fā)癥方面進(jìn)行充分說(shuō)明?；€(xiàn)數據應當包括病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)參數。建議盡量借助于完善的組織學(xué)評分系統記錄疾病的嚴重程度，包括壞死炎癥活動(dòng)度的評分和纖維化的分期/程度。然而，應權衡評價(jià)更多組織學(xué)數據的潛在益處，與多次肝 臟組織活檢中可引起的小概率風(fēng)險。做基線(xiàn)評價(jià)時(shí)，還應考慮到HBV感染過(guò)程的波動(dòng)性，必要時(shí)進(jìn)行病毒基因型的分析。通常認為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種需要單獨進(jìn)行分析、有別于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的獨特疾病類(lèi)型，在臨床試驗設計中需分別加以考慮。對耐藥的慢性乙型肝炎患者，應說(shuō)明其以往抗病毒治療情況、病毒變異情況以及HBV DNA水平。此外需要考慮宿主因素對于新機制藥物的應答或安全性影響的評估。
在完成肝功能代償期初治慢性乙型肝炎患者的臨床研究后，在有證據可以預測新藥可能在肝功能失代償患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及與其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的安全有效性后，才可進(jìn)行下列適應癥人群的臨床試驗。此時(shí)應根據其不同的疾病特點(diǎn)和研究目的確定適宜的入選標準。
- 免疫抑制患者
- 肝功能失代償的慢性乙型肝炎患者
- 原位肝移植（OLT）患者
- 合并感染患者（HIV、HCV和HDV）
- 核苷類(lèi)似物和干擾素經(jīng)治患者和核苷類(lèi)似物耐藥患者
當已在成人中合理地明確了安全性并可獲得療效數據時(shí)，方可以開(kāi)展在兒童患者中的臨床試驗。
（二）終點(diǎn)指標
目前在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中所用的終點(diǎn)指標包括：病毒學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)、生化學(xué)，以及綜合評估的聯(lián)合應答指標/臨床結局。
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