眾所周知，一個(gè)分子從實(shí)驗室到成為一個(gè)藥品，是一個(gè)漫長(cháng)而艱辛的旅程。但是，對于這個(gè)旅程各個(gè)階段的作用和目標，行業(yè)內真正能夠全面了解的卻并不多。

       近日兩位專(zhuān)業(yè)的資深作者（諾華法規事務(wù)經(jīng)理Sharry Arora、Six-Sigma公司項目管理專(zhuān)家Bhaskar Saxena）在《Regulatory Focus》發(fā)表題為“Journey of a Drug From Concept to Approval”一文，對新藥研究開(kāi)發(fā)的過(guò)程和狀況做了比較全面、簡(jiǎn)要而清晰的介紹。本文基本保持原貌，筆者作少許補充，供相關(guān)人員參考。

       縱觀(guān)從實(shí)驗室到新藥上市的整個(gè)過(guò)程，包括尋找先導化合物（藥物發(fā)現）、目標確定（藥物開(kāi)發(fā)）、臨床前試驗、臨床試驗和后期生產(chǎn)研究的漫長(cháng)歷程，篩選和評估數千個(gè)甚至數百萬(wàn)個(gè)化合物，或許經(jīng)歷10年或更長(cháng)時(shí)間，最終只有少數新藥獲得批準，在藥房貨架上獲得一席之地。

       大數據亦可反映出新藥開(kāi)發(fā)之艱難：僅臨床試驗就可能需要6～7年時(shí)間；研究和開(kāi)發(fā)成功一種新藥平均成本約為26億美元（包括失敗造成的損失）；進(jìn)入臨床試驗的藥物最終被批準的可能性低于12%；5000個(gè)分子中只有1個(gè)最終成為處方藥。

       Step1 早期發(fā)現

       階段目標 靶標的鑒別和驗證

       新藥的最早期階段，應該追溯到科學(xué)家們對某種疾病或異常細胞的特定化學(xué)途徑（或致病原因）的基礎研究。這類(lèi)基礎研究是在世界各地的學(xué)術(shù)性實(shí)驗室和研究機構中進(jìn)行的，部分由制藥行業(yè)提供經(jīng)費。

       科研人員必須首先確定一個(gè)靶標。藥物靶標是身體中的分子結構，可與潛在的藥物化合物相互作用，產(chǎn)生治療或預防疾病的臨床效果。研究人員在細胞、組織和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究以確定靶標是否受藥物影響，這個(gè)工作被稱(chēng)為“靶標鑒別”。靶標鑒別是幫助科學(xué)家避免看起很有希望的研究走入“死胡同”的一個(gè)關(guān)鍵步驟。成功的靶標驗證可幫助科學(xué)家在實(shí)驗室確定最有希望的方法，以及提高研發(fā)效率。

       Step2 藥物發(fā)現

       階段目標 先導化合物選擇和優(yōu)化

       科研人員在深入了解疾病機制并確定可能的靶標之后，可將尋找的化合物范圍縮小為一個(gè)先導化合物，它可能作用于該靶標，并有可能成為一種新藥。

       尋找先導化合物有多種途徑。

       源自于自然界的化合物有悠久歷史，例如在土壤和霉變植物中發(fā)現的細菌誕生了一些重要的新藥，大自然也提供許多有用的物質(zhì)。研究人員采用了許多途徑發(fā)現自然界來(lái)源新藥。

       化學(xué)的進(jìn)步使得科學(xué)家能夠通過(guò)使用復雜的計算機建模技術(shù)來(lái)預測可能奏效的分子類(lèi)型，從而“從零開(kāi)始”創(chuàng )建分子。高通量篩選是目前最常用的方法之一。機器人和計算機技術(shù)的進(jìn)步使得科研人員能夠高效測試成千上萬(wàn)個(gè)針對靶標的化合物，以識別出可能有前途的先導化合物分子。

       此外，利用生物技術(shù)工具，科學(xué)家可以通過(guò)基因工程生物系統來(lái)產(chǎn)生對抗疾病的生物分子。

       先導化合物分子必須經(jīng)過(guò)檢測、分析，量化測試其與生物學(xué)靶標的相互作用，探索化合物改變生物靶標的行為方式。

       檢測的化合物可保存在大型化合物庫中。大多數化合物通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)獲得，天然來(lái)源如取自植物、真菌、細菌和海洋生物的產(chǎn)品也可被整合到化合物庫中。

       通過(guò)測試成千上萬(wàn)個(gè)相關(guān)化合物，確定哪一個(gè)具有更高的有效生物活性、更少的**以及更優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)。這些數據有助于研究人員篩選先導化合物，隨后還要經(jīng)過(guò)一系列測試，對其安全性進(jìn)行早期評估。

       一個(gè)新藥必須符合以下五個(gè)條件：1.能被吸收進(jìn)入血液中；2.能分布至身體的適當部位；3.能有效地被代謝；4.能成功地從身體排出體外；5.證明沒(méi)有**。

       因此，科學(xué)家需要測試每種先導化合物的吸收、分布、代謝、排泄和毒理學(xué)（ADME/Tox）特性（藥代動(dòng)力學(xué)）。這些研究幫助科研人員初步篩選先導化合物。ADME/Tox研究在活細胞、動(dòng)物和計算模型中進(jìn)行。

       下一步，要對初篩后幸存下來(lái)的先導化合物進(jìn)行優(yōu)化或改良，使它們更有效和更安全。采用計算機模擬先導化合物的結構，以及與目標蛋白質(zhì)鏈接，這種基于結構的設計方法被稱(chēng)為“計算機模擬”（in silico modeling）。結構信息技術(shù)使科學(xué)家能以更合理的方式修飾所選的分子或化合物。

       在改變化合物的結構時(shí)，科學(xué)家可以通過(guò)設計使其具有所需性質(zhì)，例如減少或防止化合物與身體中的其他化學(xué)途徑相互作用，從而減少出現副作用的可能性。還需要對初始先導化合物數百種不同變體或“類(lèi)似物”進(jìn)行測試，實(shí)現優(yōu)化。先導化合物經(jīng)過(guò)優(yōu)化便可獲得具有良好生物和化學(xué)特性的候選藥物，隨后可對這些優(yōu)化的先導化合物進(jìn)行臨床前試驗。

       Step3 臨床前試驗

       階段目標 確定可否在人體內研究

       臨床前試驗的主要目的是確定一個(gè)先導化合物可否在人體內進(jìn)行研究。

       這個(gè)目標的首要任務(wù)是評估其可能造成的嚴重危害。臨床前研究可提供先導化合物劑量和**水平的詳細信息，確定其是否致癌、致突變或致畸等。臨床前研究使用動(dòng)物，通常無(wú)須非常大的規模。

       二是評估臨床試驗需要的初始劑量，并有助于確定安全性評估標準。后者包括臨床試驗期間應密切監測的患者體征和癥狀等。臨床前研究提供的藥理學(xué)概況可幫助科研人員規劃最初的藥物生產(chǎn)過(guò)程和藥物劑型，以用于稍后進(jìn)行的人體測試。

       三是設定早期階段被評估藥物的化學(xué)品質(zhì)、純度和穩定性，以及確定產(chǎn)品質(zhì)量和純度重現性的生產(chǎn)制造過(guò)程規范。

       在這個(gè)階段，還要確定如何保障有足夠量的藥物用于臨床試驗，因為臨床前階段使用的小規模生產(chǎn)工藝技術(shù)有可能不易轉化為更大規模生產(chǎn)。如果候選藥物被批準用于一般患者群體，那么就需要考慮生產(chǎn)擴大規模的相關(guān)問(wèn)題。

       臨床前研究有助于科研人員設計下一階段的研究，即在人體進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究。一旦完成臨床前測試，在開(kāi)始人體測試之前必需向FDA提交研究性新藥（IND）申請。此類(lèi)申請文件應包括臨床前研究結果、候選藥物的分子結構、如何在人體內發(fā)揮作用的詳細信息、臨床前研究出現的潛在副作用，以及制造工藝信息。IND還應提供詳細的臨床試驗計劃，說(shuō)明如何、在哪里以及由誰(shuí)進(jìn)行研究。如果IND申請獲得批準，就可以開(kāi)始臨床試驗。

       Step4 臨床試驗（Ⅰ期～Ⅲ期臨床）

       階段目標 在人體中評估安全性和功效

       臨床前研究使用動(dòng)物模型回答了藥物安全性的基本問(wèn)題，但不能代表候選藥物與人體相互作用的方式。而臨床研究是指在人類(lèi)受試者中進(jìn)行的研究或試驗?？蒲腥藛T從IND出發(fā)，設計臨床研究，以順利完成不同階段的每項研究任務(wù)。臨床試驗需要循序漸進(jìn)，遵循從早期小規模的Ⅰ期研究到晚期大規模Ⅲ期研究的典型次序。

       Ⅰ期臨床

       階段目標：初始安全性測試

       Ⅰ期試驗是首次在一組健康人類(lèi)志愿者中進(jìn)行藥物測試。研究的重點(diǎn)是評估實(shí)驗性候選藥物（1～5個(gè)）的安全性，確定安全劑量范圍，確定副作用。如果在疾病患者中開(kāi)展研究，則需要檢測有效性的早期證據。

       Ⅰ期臨床設計Tips

       受試者數：20～100名健康志愿者或患有疾病/癥狀者

       時(shí)間：幾個(gè)月

       目的：安全性、耐受性、劑量和藥代動(dòng)力學(xué)

       內容：安全性和耐受性研究（單次遞增劑量/多次遞增劑量）、藥物相互作用、食物效應、年齡和性別的影響

       通過(guò)率：約70%進(jìn)入下一階段

       Ⅱ期臨床（包括ⅡA和ⅡB）

       階段目標：小規?；颊咧性u估安全性和功效

       在Ⅱ期臨床試驗中，被研究的實(shí)驗性藥物首次在疾病患者或該藥針對的癥狀患者中進(jìn)行檢測。這有助于確定正確的劑量、常見(jiàn)的短期副作用，以及用于較大規模臨床試驗的方案。Ⅱ期臨床可分為ⅡA和ⅡB試驗。在ⅡA階段，目標是進(jìn)行初步的劑量范圍探索，并獲得初始的概念證據（POC）。POC需證明藥物起到了所需發(fā)揮的作用。ⅡA和ⅡB一起被稱(chēng)為“探索性開(kāi)發(fā)”，而Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床則為確定性開(kāi)發(fā)階段。ⅡB期試驗規模較大，可能使用對照藥物和更廣泛的劑量范圍進(jìn)行比對，來(lái)獲得更穩定的POC。

       Ⅱ期臨床設計Tips

       受試者數：數百（100～500）名疾病/癥狀患者

       時(shí)間：幾個(gè)月～2年

       目的：功效、副作用、藥效學(xué)或生物學(xué)活性

       內容：（ⅡA）：概念驗證、功效、機制、劑量范圍探索；（ⅡB）：確定治療劑量范圍下的結果

       通過(guò)率：約33%進(jìn)入下一階段

       Ⅲ期臨床

       階段目標：較大患者群體中證明安全性和有效性

       Ⅲ期臨床試驗旨在證明實(shí)驗性藥物在患有該疾病的大型目標患者群體中的益處，目的是證實(shí)療效、監測副作用，有時(shí)將實(shí)驗性藥物與常用治療藥進(jìn)行比較?？蒲腥藛T還需利用這些臨床試驗收集藥物總體風(fēng)險-效益關(guān)系的進(jìn)一步信息，并為其成功獲準和撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)提供充分的依據。

       Ⅲ期臨床研究在數百至數千目標疾病或癥狀患者人群中進(jìn)行，通常會(huì )在世界各地的多個(gè)臨床中心（即多中心研究）開(kāi)展數年。這些研究提供滿(mǎn)足監管機構所需的證據，證明該藥物符合批準和上市的各項法律要求。

       Ⅲ期臨床設計Tips

       受試者數：300～3000名有目標疾病或癥狀的志愿者

       時(shí)間：1～4年

       目的：有效性和不良反應監測

       內容：注冊所需的關(guān)鍵性研究（與安慰劑和/或對照藥品比較）、長(cháng)期安全性研究、上市后研究承諾

       通過(guò)率：25%～30%進(jìn)入下一階段

       Step5 監管機構審查和批準

       Step6 生產(chǎn)準備

       （同時(shí)進(jìn)行）

       除了規劃臨床試驗，制藥公司的科技人員需同時(shí)開(kāi)展制造工藝研究，以確保能生產(chǎn)高品質(zhì)的藥品提供試驗中使用，以及規劃批準后全面生產(chǎn)。制藥公司還需匯集和準備注冊審批所需的各種申請文件。

       為了能夠盡快向嚴重疾病患者提供有效藥物，或某些治療領(lǐng)域醫療需求未得到滿(mǎn)足的情況下，FDA制度性地設立幾項加速新藥開(kāi)發(fā)和審批的程序：

       綠色通道（Fast Track）：用于重癥治療的藥物，且已有臨床前及臨床數據證明其有可能滿(mǎn)足現有療法無(wú)法滿(mǎn)足的醫療需求；或符合規定的感染類(lèi)疾病治療的藥物。

       突破性療法（Breakthrough Therapy）：用于重癥治療的藥物，且早期臨床數據表明，臨床療效可能明顯優(yōu)于現有療法。

       加速批準（Accelerated Approval）：用于重癥治療的藥物，且在某些方面優(yōu)于現有療法，并有一個(gè)替代性的臨床指標，據此能夠比較合理地預測出藥物的臨床有效性，或有一個(gè)早期臨床指標，據此能夠比較合理地預測出藥物對不可逆轉的病態(tài)或死亡或其他臨床指標的有效性（例如達到替代終點(diǎn)，該終點(diǎn)可以預測臨床獲益性）。

       優(yōu)先評審（Priority Review）：對能顯著(zhù)改善治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性的候選藥物，優(yōu)先評審以加速審批過(guò)程。

       有的項目可同時(shí)獲得多種資格認定，尤其是突破性治療藥物。

       Step7 上市后監察

       Ⅳ期臨床試驗階段目標 上市銷(xiāo)售和安全監測

       Ⅳ期臨床試驗是在藥品獲得FDA批準后進(jìn)行的研究，研究結果可能被用于藥品營(yíng)銷(xiāo)。有的是FDA要求，有的是制藥公司自愿進(jìn)行批準后研究，以獲得藥品長(cháng)期安全性和有效性的其他信息，包括其風(fēng)險、效益和應用方式。

       批準后的臨床試驗也可設計成對特定患者人群（例如對兒科患者）、新的給藥方式（例如定時(shí)釋放膠囊），或用于新適應癥。由于獲準后臨床試驗旨在為取得FDA批準新用途或新給藥方式（制劑）提供依據，因此必須符合與初次獲準時(shí)所進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗相同的標準。

       Ⅳ期臨床設計Tips

       研究對象：數千名患有目標疾病/癥狀的志愿者

       目的：安全性和有效性

       結語(yǔ)

       從發(fā)現小的化合物開(kāi)始，證明其對目標疾病的有效性，隨后進(jìn)行檢測，到臨床試驗證明既安全又有效，直至最終開(kāi)發(fā)成一種新藥，通?？赡苄枰?0年或更長(cháng)時(shí)間，并且耗費高昂。新藥發(fā)現和開(kāi)發(fā)各階段的試驗目標、受試者數量、花費時(shí)間、費用占比見(jiàn)表1。在此過(guò)程中，許多潛在的藥物在發(fā)現和開(kāi)發(fā)過(guò)程中被淘汰。

       但是，這個(gè)艱難歷程為可能威脅生命和備受疾病折磨的患者帶來(lái)生的希望或改善生活質(zhì)量。如果學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監管人員避開(kāi)喧囂，以患者為中心，那么這樣的艱難歷程都是值得的。

       我國也有相應的藥物開(kāi)發(fā)和評審體系，尤其是藥品創(chuàng )新程序需要完善，本文的內容或許可以作為借鑒。

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