以抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表，腫瘤免疫療法在近年來(lái)在全世界范圍內，給癌癥治療帶來(lái)了重大變革。在巨大成功之下，科研人員也正在開(kāi)發(fā)下一代腫瘤免疫療法，以提高它們的效果，延長(cháng)它們的耐久。近日，利用人工智能（AI），我們在創(chuàng )新腫瘤免疫療法的設計上，取得了可喜的進(jìn)展。
先來(lái)說(shuō)說(shuō)癌癥。肺癌、乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、乃至淋巴瘤等常見(jiàn)癌癥會(huì )通過(guò)免疫抑制的機制，逃脫免疫系統的監控。而當下的免疫療法正是通過(guò)抑制PD-1/PD-L1或是CTLA-4， “松開(kāi)剎車(chē)”，讓免疫系統對癌細胞進(jìn)行殺傷。這種療法對部分患者而言有很好的效果，但無(wú)法從中受益的患者，依然是多數。
研究人員們發(fā)現了一些背后的原因。原來(lái)，腫瘤會(huì )產(chǎn)生一種叫做TGFβ的分子，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抑制效果。利用Insilico Medicine的AI技術(shù)，約翰·霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的科學(xué)家們對TGFβ的通路進(jìn)行了分析，并發(fā)現這條通路在多種癌癥里的激活與FOXP3相關(guān)，而這正是調節性T細胞的標志。調節性T細胞在許多腫瘤中有著(zhù)浸潤，它會(huì )抑制免疫反應，導致較差的癌癥預后。
為了挑戰這一難題，研究人員們發(fā)明了一種叫做Y-trap的雙功能性免疫療法。這款療法由兩部分組成，一部分是針對特定免疫檢查點(diǎn)的抗體，另一部分則能讓免疫抑制分子失效?；谶@一設計，他們帶來(lái)了兩款具體的Y-trap，分別靶向CTLA-4/TGFβ與PD-L1/TGFβ。
早期的研究表明，相比單獨的CTLA-4抗體，同時(shí)靶向CTLA-4/TGFβ的Y-trap能有效地消除調節性T細胞的影響。“這款Y-trap不僅能讓CTLA-4失效，還能干擾對腫瘤維持調節性T細胞而言至關(guān)重要的TGFβ反饋循環(huán)。”這項研究的負責人Atul Bedi博士說(shuō)道。
▲Y-trap的設計（圖片來(lái)源：《Nature Communications》）
更令人驚嘆的是，在抗PD-1療法ipilimumab和pembrolizumab無(wú)法奏效的腫瘤里，這些Y-trap抑制腫瘤生長(cháng)和傳播的效果非常明顯。同樣，靶向PD-L1/TGFβ的Y-trap在實(shí)驗中，抑制腫瘤生長(cháng)的效果也比現有的PD-L1抗體要出色。
“由于這些免疫機制在許多癌癥中都存在，Y-trap有望對提高腫瘤免疫療法的效果帶來(lái)重大影響。” Bedi博士評論道。
▲Insilico Medicine首席執行官Alex Zhavoronkov博士（相關(guān)閱讀：未來(lái)已來(lái)？ | 藥明康德全球論壇實(shí)錄）
“Atul Bedi博士的團隊正在創(chuàng )造腫瘤免疫療法的歷史，我也很高興看到Insilico的生物信息學(xué)與人工智能管線(xiàn)能協(xié)助他們推進(jìn)強大的靈活的平臺。我期待看到Y-trap能拯救癌癥與其他疾病患者的生命。” Insilico的創(chuàng )始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士說(shuō)道。
我們期待Y-trap能為腫瘤研發(fā)帶來(lái)更多欣喜，并為患者帶來(lái)下一代創(chuàng )新腫瘤免疫療法！
參考資料：
[1] Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy
[2] Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy
[3] Johns Hopkins spinout spotlights a showcase animal test for antibody-ligand I/O traps — matching checkpoints with a rein on Tregs
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