為指導和規范抗抑郁新藥的藥物臨床試驗，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。

       附件：

       抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導原則

       一、概述

       治療抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)的藥物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)抗抑郁藥)是全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。在我國，抗抑郁藥研發(fā)方興未艾，但在臨床試驗設計和實(shí)施中存在諸多問(wèn)題。為更好地鼓勵我國抗抑郁藥的創(chuàng )新研發(fā)，提高新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率，特制訂本指導原則。

       本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的抗抑郁創(chuàng )新藥，著(zhù)重對確證性臨床試驗設計的考慮要點(diǎn)提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類(lèi)創(chuàng )新藥研發(fā)有共性原則的內容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導原則的范疇。應用本指導原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(GoodClinical Practice，GCP)、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(The International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

       本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。

       二、基本原則

       與其他創(chuàng )新藥一樣，抗抑郁藥的臨床研發(fā)也應本著(zhù)“以說(shuō)明書(shū)為目標導向”的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個(gè)具體的臨床試驗應有明確的研究目的。

       在每個(gè)臨床試驗結束后，應及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險評估，以決定終止或繼續進(jìn)行臨床研究。

       臨床試驗應科學(xué)地進(jìn)行設計、實(shí)施和分析，保證試驗過(guò)程規范、結果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現在臨床試驗報告中。

       在設計抗抑郁藥臨床試驗時(shí)，建議咨詢(xún)有臨床研究經(jīng)驗的**科臨床專(zhuān)家和統計學(xué)專(zhuān)家，討論確定試驗方案。

       三、確證性試驗設計考慮要點(diǎn)

       (一)研究目的

       抑郁癥是一種常見(jiàn)的心境(情感)障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現，可伴有焦慮、激越、木僵、**病性癥狀和自殺行為等。抑郁癥為發(fā)作性疾病，可單次或反復發(fā)作，因此，抑郁癥的治療模式為全程治療，即在充分緩解發(fā)作期癥狀的同時(shí)，盡可能維持療效以減少惡化或復發(fā)。

       抗抑郁創(chuàng )新藥的藥物臨床試驗包括兩個(gè)維度。第一，癥狀維度：證明藥物對抑郁癥核心癥狀的治療作用；或者證明在治療核心癥狀基礎上對伴發(fā)癥狀的治療作用。第二，療程維度：首先證明藥物在急性期的治療作用，然后證明藥物減少復發(fā)的治療作用；或者序貫性證明藥物在急性期及其后持續的治療作用。

       (二)受試人群

       建議采用**疾病的診斷和統計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM)診斷系統進(jìn)行受試人群的篩選。如果選擇其他診斷系統，需提供選擇依據。

       建議采用基于DSM系統開(kāi)發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷用篩選工具，如《簡(jiǎn)明國際神經(jīng)**訪(fǎng)談》(Mini-internationalNeuropsychiatric Interview，M.I.N.I.)。

       建議選擇中度及中度以上嚴重程度的抑郁癥患者作為受試人群。此類(lèi)患者具有較廣泛的就醫及服藥人群代表性，符合我國臨床醫療實(shí)踐。同時(shí)，選擇此類(lèi)患者也可以避免試驗中過(guò)度的安慰劑效應對藥物安全有效性評價(jià)的影響。如果選擇輕度抑郁癥患者，需提供選擇依據。

       基于量表評分的嚴重程度篩選，通常“中度及中度以上”的標準是漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17)評分≥18分，蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表(Montgomery–?sberg DepressionRating Scale，MADRS)評分≥22分，臨床總體印象量表(Clinical GlobalImpressions Scale，CGI)評分≥4分，量表單項分的要求可根據研究目的，在試驗方案中予以明確規定。

       (三)對照藥

       建議根據試驗設計類(lèi)別合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設計，對照藥可以是陽(yáng)性藥或安慰劑，如果采用非劣效設計，對照藥應包括陽(yáng)性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內部質(zhì)量控制的標準，保證研究結果的可靠性。

       通常，陽(yáng)性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機制藥物的試驗，可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、有循證證據的安全有效治療藥物作為陽(yáng)性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。

       (四)評估指標

       目前，無(wú)論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對抑郁癥嚴重程度及抗抑郁藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀(guān)指標。使用經(jīng)過(guò)驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和蒙哥馬利—艾斯伯格抑郁量表(MADRS)已被證明在中國人群中具有良好的信效度，已廣泛應用于在中國抑郁癥患者中開(kāi)展的藥物臨床試驗。目前，建議在抗抑郁藥臨床試驗中采用以上兩個(gè)量表作為主要療效指標評估工具。這兩個(gè)量表在評估維度方面有所差別。在試驗方案中，應說(shuō)明所選擇的量表的合理性。如果同時(shí)使用兩個(gè)量表，在試驗方案中，應說(shuō)明哪個(gè)量表評分作為主要療效指標。

       根據研究目的、藥物特征和適應癥特點(diǎn)等，可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具，如臨床總體印象量表、認知功能評價(jià)量表、性功能評價(jià)量表、生活質(zhì)量評價(jià)量表、社會(huì )經(jīng)濟學(xué)評價(jià)量表等。在試驗方案中，應說(shuō)明所選擇的量表的合理性。

       通常，建議以試驗觀(guān)察終點(diǎn)相對于基線(xiàn)的主要療效指標(量表評分)的變化值作為最主要的統計學(xué)分析對象，其統計學(xué)分析結果作為評價(jià)藥物療效的最主要的依據。有效率、緩解率和復發(fā)率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基于主要療效指標(量表評分)計算所得的有效率、緩解率和復發(fā)率通常作為關(guān)鍵次要療效指標，是評價(jià)藥物療效的支持性依據。

       有效(Response)是指治療后抑郁癥狀減輕。通常以主要療效指標(量表評分)變化率≥50%來(lái)定義。有效通常代表出現了有臨床意義的療效。如果使用其他“有效”定義，應在試驗方案中闡明定義并提供依據。

       緩解(Remission)是指治療后抑郁癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標(量表評分)達到某個(gè)數值來(lái)定義，如漢密爾頓抑郁量表-17項(HAMD-17)評分≤7分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(MARDS)評分≤12分。如果使用其他“緩解”定義，應在試驗方案中闡明定義并提供依據。

       復發(fā)(Recurrence)是指在本次抑郁發(fā)作緩解后，有臨床意義的抑郁癥狀再次出現，被視作是新的一次抑郁發(fā)作。

       抗抑郁藥常見(jiàn)的安全性風(fēng)險包括但不限于：自殺風(fēng)險、體重與代謝異常、錐體外系反應、心血管安全性風(fēng)險、性功能障礙、5-HT綜合征與惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統癥狀、血液學(xué)異常、撤藥現象和藥物依賴(lài)性等。在抗抑郁藥的臨床試驗中，建議對已知安全性風(fēng)險進(jìn)行監測，同時(shí)，根據藥物藥理學(xué)機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風(fēng)險進(jìn)行監測。

       (五)試驗類(lèi)型

       1.短程試驗

       短程試驗主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀(guān)察期(雙盲治療期)通常需要6—8周，觀(guān)察對一次抑郁發(fā)作期的癥狀控制。

       2.長(cháng)程試驗

       長(cháng)程試驗主要以證明藥物減少復發(fā)的作用為目的。觀(guān)察期通常不少于6個(gè)月。6個(gè)月并非強制規定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據藥物特征和研究目的，確定合理的觀(guān)察期。

       通常，長(cháng)程試驗有以下兩種設計方法：

       平行對照試驗：可以是短程試驗的延續，即擴展期試驗。長(cháng)程試驗的主要療效指標與短程試驗相同。脫落率和復發(fā)率應作為關(guān)鍵次要療效指標。

       隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個(gè)試驗階段。第一個(gè)階段所有受試者均服用試驗藥物，采用開(kāi)放、非對照設計，建議持續治療8—12周。隨后進(jìn)入第二個(gè)階段，將治療有效(量表評分變化率≥50%)的患者隨機分入試驗藥物組或安慰劑組，觀(guān)察兩組的復發(fā)情況。

       (六)合并治療

       建議對臨床試驗中的合并用藥進(jìn)行明確嚴格的規定。

       對于允許使用的合并用藥，無(wú)論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。

       心理咨詢(xún)、支持性心理治療和康復治療等是抑郁癥臨床治療中常見(jiàn)的輔助治療方式。改良電抽搐治療(Modified Electronconvulsive Therapy，MECT)、經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)、迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)等物理治療，以及光照治療、音樂(lè )療法、運動(dòng)療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開(kāi)始使用(有些治療尚未獲得抑郁癥治療的適應癥)。這些方式本身可能對緩解抑郁癥狀有所助益，也可能會(huì )增加安慰劑效應，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀(guān)評價(jià)，特別是當這些方式的運用在各個(gè)研究中心間不統一時(shí)。建議根據藥物特征及治療定位，預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過(guò)程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細記錄，在試驗結果分析時(shí)，討論其對藥物安全有效性評價(jià)的影響。

       (七)數據管理和統計分析

       統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀(guān)察和測量的方法、觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、指標屬性。如果主要指標需要通過(guò)計算得到，則需給出相應的計算公式。

       臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析(Intentionto Treat Analysis，ITT)/全分析集(Full Analysis Set，FAS)、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)、安全性數據集(Safety Set，SS)。通常，建議同時(shí)采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標的統計分析，且要求對二者的結論進(jìn)行比較分析。

       安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗室檢查結果等。建議對不良事件采用統一的編碼詞典進(jìn)行編碼，比如藥事管理的標準醫學(xué)術(shù)語(yǔ)集(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)。對不良事件的分析，應按事件發(fā)生的頻數、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。

       期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進(jìn)行計劃外期中分析。

       四、特殊考慮

       (一)特殊人群試驗

       1.老年人群

       抑郁癥在老年人群(世界衛生組織定義為≥65歲)中并不少見(jiàn)。建議根據藥物的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分老年患者或者單獨開(kāi)展老年患者臨床試驗的可能性。

       老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數據予以支持。

       2.兒科人群

       抑郁癥在兒科人群中的臨床表現與成人人群基本一致。擴展抗抑郁藥的適應癥范圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據藥物的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分兒童和/或青少年患者或單獨開(kāi)展兒童和/或青少年患者臨床試驗的可能性。

       已批準用于成人抑郁癥的藥品申請用于兒童和/或青少年抑郁癥患者時(shí)，請參考國內外發(fā)布的相關(guān)指導原則。

       兒科人群的自殺風(fēng)險是已知的抗抑郁藥安全性風(fēng)險之一，在抗抑郁藥臨床試驗中應重視對受試者自殺風(fēng)險的監測。

       兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進(jìn)行信息收集和報告的時(shí)候，應采用適宜的交流手段和評估工具，如專(zhuān)為兒科人群開(kāi)發(fā)的評估量表。

       (二)增效治療試驗

       增效治療(Augmentation Treatment)是指使用一種藥物增強另一種藥物的療效，僅在單藥治療后癥狀緩解不充分時(shí)采用。通常，增效藥物單獨用于抑郁癥治療時(shí)沒(méi)有臨床意義的癥狀改善。

       在增效治療試驗中，應納入對單藥治療部分有效的患者，而不應納入完全無(wú)效的患者。在試驗方案中需對“部分有效”的判定標準進(jìn)行明確規定并提供依據。

       在平行對照的短程增效治療試驗中，受試者在接受開(kāi)放的基礎抗抑郁藥治療的同時(shí)，隨機接受增效藥物或安慰劑治療。在長(cháng)程增效治療試驗中，可采用類(lèi)似于抑郁癥單藥維持療效的隨機撤藥試驗設計，以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機方法是：在初期基礎抗抑郁藥聯(lián)合增效藥物治療有效的受試者(量表評分變化率≥50%)被隨機分入下列兩個(gè)治療組：增效聯(lián)合治療組或基礎抗抑郁藥治療組。

       (三)數據和安全監察

       臨床試驗數據監察委員會(huì )(Data Monitoring Committees，DMCs)也稱(chēng)為數據和安全監察委員會(huì )(Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Dataand Safety Monitoring Committees，DSMCs)，由一組具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無(wú)任何利益關(guān)系的專(zhuān)業(yè)人員組成，定期對試驗數據進(jìn)行分析評價(jià)。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可信性；及時(shí)、準確地將試驗結果反饋到申辦方。

       **疾病患者屬于弱勢群體，為了保證受試者的權益，同時(shí)，為了確保試驗的完整性和可信性，建議在抗抑郁藥的臨床試驗中建立DMC。

       (四)客觀(guān)檢測指標的應用

       鑒于抑郁癥病生理特征的復雜性，迄今為止，還沒(méi)有用于抑郁癥篩查或癥狀評估的客觀(guān)檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開(kāi)展，比如藥物基因組學(xué)、生物標志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等。

       隨著(zhù)知識與技術(shù)的進(jìn)展，在有合理依據的前提下，可以考慮在抗抑郁藥早期臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀(guān)監測指標。

       五、參考文獻

       1.CFDA.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(GCP).2003年8月

       2.國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(ICH)系列指導原則

       3.中國抑郁障礙防治指南(2015年版)

       4. CFDA.藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則.2016年6月

       5.CDE.藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則.2016年7月

       6.CFDA.兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則.2016年3月

       7.CFDA.成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則.2017年5月

       8.FDA.臨床試驗數據監察委員會(huì )的建立與工作技術(shù)指導原則.2006年3月

       9.CDE.治療抑郁癥藥物臨床試驗設計中的一般考慮.2013年1月

       10.CDE.治療抑郁癥藥物臨床評價(jià)的考慮要點(diǎn).2013年1月

       11.EMA.Guideline onclinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.May2013.

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