2014年，風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰”讓大家認識了“漸凍癥”，進(jìn)而讓罕見(jiàn)病這個(gè)概念進(jìn)入大眾視野。目前，全球公認的罕見(jiàn)病大約有7000余種，僅5%左右的疾病能被有效防治與治療。由于我國尚無(wú)罕見(jiàn)病種類(lèi)的統計數據和病種目錄。因此，相當長(cháng)時(shí)間內，罕見(jiàn)病及其治療藥物在中國的發(fā)展是緩慢而沉寂的。那么，國外已上市孤兒藥在中國的研發(fā)注冊進(jìn)展究竟如何？有哪些疾病已有相關(guān)治療藥物？本文對此做一簡(jiǎn)單梳理。
由于中國當前并無(wú)明確的孤兒藥定義，因此，本文所涉及孤兒藥均指已獲得歐盟、美國、日本三地之一認可，以孤兒藥適應癥獲批上市，當前仍在市銷(xiāo)售的藥品（剔除退市、長(cháng)期未注冊藥品，以及非孤兒藥適應癥上市的產(chǎn)品，如：aprotinin，其1993年獲批孤兒藥上市，但目前在美國已退市，將不在統計范圍內），本研究統計時(shí)間截止到2017年10月20日。
一、歐美日孤兒藥在中國研發(fā)注冊進(jìn)展分析
根據EMA、FDA及PMDA的官方數據，歐盟、美國、日本已批準上市且仍處于在市狀態(tài)的孤兒藥分別為98項、592項和253項（按適應癥計）。由于歐盟的孤兒藥資格授出后最長(cháng)持續15年，本文統計的是當前仍具有孤兒藥資格的藥物。
從品種來(lái)看，歐、美、日三地共上市621個(gè)孤兒藥品種（不同國家同一通用名藥品，以及同一國家同一通用名/活性成分按同一個(gè)品種計算）。按同通用名藥在中國的注冊進(jìn)展來(lái)看，這621個(gè)孤兒藥在中國的研發(fā)進(jìn)展如下圖所示：
歐美日已上市孤兒藥在中國注冊研發(fā)進(jìn)展
值得欣慰的是，歐美日已上市的621個(gè)品種中，按通用名/活性成分來(lái)看，有45.41%（282個(gè)）已在中國上市；有22.71%（141個(gè)）在中國處于研發(fā)階段，表明雖然中國官方形式的孤兒藥政策并未公布，企業(yè)已提早在市場(chǎng)開(kāi)展相關(guān)布局。然而，令人惋惜的是，目前仍有29.79%的孤兒藥尚未引入國內。如：治療II型粘多糖沉積病/亨特氏綜合癥的Elaprase，其在歐美日均已上市，而在中國尚未引入。不過(guò)，隨著(zhù)藥品審評審批制度的改革，相信國外已上市孤兒藥會(huì )加快進(jìn)入中國市場(chǎng)。
以下，具體來(lái)看歐美日已上市孤兒藥在中國的注冊進(jìn)展：
1. 歐盟
歐盟已獲批上市孤兒藥中，有31個(gè)在中國已上市，31個(gè)處于研發(fā)階段，33個(gè)仍未引入中國，如：治療于治療紅細胞生成性原卟啉癥的Scenesse，其于2014年獲得孤兒藥資格授權（活性成分于2008年被授予孤兒藥資格），在中國研發(fā)注冊進(jìn)展稍顯滯后。
歐盟已上市孤兒藥在中國注冊進(jìn)展
2. 日本
日本已獲批上市孤兒藥中，有一半已在中國上市，如協(xié)和發(fā)酵麒麟的治療甲狀旁腺癌患者高鈣血癥的Regpara（鹽酸西卡那塞）；也有較多藥品已在中國開(kāi)展研發(fā)，如：治療非小細胞肺癌的Alecensa（鹽酸艾樂(lè )替尼），治療系統性間變性大細胞淋巴瘤的Adcetris等?？赡苁怯捎诩膊∽V較為接近且二者同為亞洲重要的醫藥市場(chǎng)的原因，兩國產(chǎn)品研發(fā)上市較為同步。不過(guò)，遺憾的是，日本仍有較多產(chǎn)品尚未在中國開(kāi)展注冊申報，如：用于治療粘多糖增多癥Ⅵ的Naglazyme，其2008年已在日本以孤兒藥身份上市，但目前仍未進(jìn)入中國市場(chǎng)。
日本已上市孤兒藥在中國注冊進(jìn)展
3. 美國
美國已上市孤兒藥中，有184個(gè)已在中國上市（剔除已退市藥物及非孤兒藥適應癥上市藥物），但仍有60%的藥物未在中國上市，包括：2017年FDA新批上市的首個(gè)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤熒光光學(xué)顯像劑的Gleolan，2017年FDA批準的用于治療II型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的Brineura等。
過(guò)去，由于中國藥品審評審批時(shí)間較長(cháng)，且對境外臨床試驗數據不認可，造成國外創(chuàng )新藥在中國上市的緩慢。但是，隨著(zhù)國家一系列臨床試驗管理及加快審評審批的政策，以及孤兒藥相關(guān)政策體系的完善，相信未來(lái)將會(huì )有更多孤兒藥進(jìn)入中國市場(chǎng)。
美國已上市孤兒藥在中國注冊進(jìn)展
二、中國已上市孤兒藥疾病覆蓋情況
上文提及，歐美日已上市的621個(gè)品種中，按通用名/活性成分來(lái)看，有45.41%（282個(gè)）已在中國上市，那么，這些已上市品種中，到底覆蓋哪些疾病呢？本文根據該孤兒藥獲批上市時(shí)對應的適應癥，進(jìn)行匯總分析，整理后共涉及249種疾病，腫瘤領(lǐng)域疾病有64種，占比達25.7%，為上市藥品覆蓋最多的疾病領(lǐng)域。
另外，雖然中國尚無(wú)國家層面對于罕見(jiàn)病的定義，但是，一些NGO機構與地方政府，已經(jīng)根據實(shí)際情況，陸續出臺罕見(jiàn)病目錄。2016年2月，上海市衛生和計劃生育委員會(huì )根據本市實(shí)際情況，制定了包含56種疾病的罕見(jiàn)病目錄，明確各疾病的診斷方法和主要治療原則，在罕見(jiàn)病診療上走在全國前列。同年9月，我國罕見(jiàn)病發(fā)展中心（CORD）特別發(fā)布了《中國罕見(jiàn)病參考名錄》，共有147項病種，包括血友病、多發(fā)性骨髓瘤、戈謝病等相對較為常見(jiàn)的罕見(jiàn)病。此外，網(wǎng)上還有一份廣東省出臺的罕見(jiàn)病目錄，共有49種疾病。對這三版罕見(jiàn)病目錄進(jìn)行對比，可以發(fā)現，諸如法布雷病、血友病、肺動(dòng)脈高壓等疾病，均出現在三版目錄中，說(shuō)明各地對于一些罕見(jiàn)病保障的認知基本相同。筆者通過(guò)整理發(fā)現，三版目錄總計覆蓋164種疾病。
以下，筆者將對歐美日獲批上市的孤兒藥適應癥與這164種疾病進(jìn)行對比分析。整理后發(fā)現，這164種疾病中，有49種疾病國外已有相應治療藥物上市，見(jiàn)下表。
民間版罕見(jiàn)病相關(guān)藥物中國開(kāi)發(fā)進(jìn)展(統計截至2017/10/20)
通過(guò)上表的數據，對上述49種罕見(jiàn)病可作如下簡(jiǎn)單分析：
國內外研發(fā)同步，國內已有多個(gè)品種上市，如：克羅恩病、早發(fā)性帕金森病等，其在國內外研發(fā)均相對較為成熟；
國內研發(fā)進(jìn)展緊追國外，國內已有多個(gè)在研品種，如：多發(fā)性骨髓瘤，部分治療藥品已在中國上市，部分仍處于研發(fā)中；
國內研發(fā)進(jìn)展遠落后于國外，國外相關(guān)品種在國內均未開(kāi)展研發(fā)，如：法布雷病和黏多糖貯積癥，國外已上市三個(gè)藥品在國內均未引入。
整體而言，中國罕見(jiàn)病治療藥品研發(fā)已引起相關(guān)企業(yè)重視，國家政策對罕見(jiàn)病用藥的扶持逐步強化，CDE對于孤兒藥的優(yōu)先審評審批，讓企業(yè)發(fā)現孤兒藥研發(fā)的重大機遇。同時(shí)，2017年10月8日，中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳關(guān)于《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，再一次明確提出支持罕見(jiàn)病治療藥品醫療器械研發(fā)，包括：公布罕見(jiàn)病目錄、減免臨床及藥品附帶條件上市等政策，為罕見(jiàn)病患者帶來(lái)巨大福音。政策已在弦上，亟待細則落地，孤兒藥在中國即將進(jìn)入發(fā)展黃金期。相信隨著(zhù)中國孤兒藥政策的逐步完善，將會(huì )有更多企業(yè)加入孤兒藥研發(fā)布局中，惠及更多罕見(jiàn)病患者。
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