每年2月的最后一天是國際罕見(jiàn)病日，隨著(zhù)媒體的傳播，公眾對罕見(jiàn)病的認識也越來(lái)越深刻，中國孤兒藥市場(chǎng)發(fā)展逐漸升溫，成為產(chǎn)業(yè)界與資本界矚目的焦點(diǎn)之一。以下，筆者將從市場(chǎng)環(huán)境、市場(chǎng)參與主體及市場(chǎng)開(kāi)發(fā)策略三個(gè)層面，對中國孤兒藥市場(chǎng)進(jìn)行梳理與分析，拋磚引玉，期待大家更多的討論。

       中國孤兒藥市場(chǎng)環(huán)境分析

       從孤兒藥市場(chǎng)政策來(lái)看，歐美日已建立較為全面與完善的孤兒藥制度，比如政策補貼（稅收優(yōu)惠、研發(fā)補貼）、市場(chǎng)保護（市場(chǎng)獨占期、專(zhuān)利保護）、加速上市（加速審評、附帶條件批準上市）、醫保/商保支付等。相較而言，國內目前尚無(wú)官方版的罕見(jiàn)病及孤兒藥定義，但有零散的孤兒藥鼓勵政策，主要集中于研發(fā)注冊層面，如創(chuàng )新36條（國務(wù)院《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》）中對于罕見(jiàn)病目錄制定、患者管理登記、減免臨床、附帶條件批準上市等，過(guò)去幾年也有部分藥品以罕見(jiàn)病用藥的身份，進(jìn)入優(yōu)先審評審批名單，甚至豁免臨床，如蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊。

       從支付環(huán)節來(lái)看，國家在本輪醫保目錄調整以及藥品談判中，也適當納入部分孤兒藥，如：CKD 繼發(fā)甲亢用藥西那卡塞、骨髓異常增生綜合征用藥地西他濱、特發(fā)性肺纖維化用藥吡非尼酮、肌萎縮側索硬化癥用藥利魯唑等；通過(guò)談判進(jìn)入醫保目錄的孤兒藥：利妥昔單抗、來(lái)那度胺、阿帕替尼等。此外，各省市也通過(guò)地方特藥制度、慈善計劃等形式，納入部分孤兒藥，減輕罕見(jiàn)病患者的支付壓力。因此，雖然國家當前無(wú)明確的孤兒藥制度，但國家及各省市已經(jīng)通過(guò)各種形式的政策、制度及活動(dòng)，盡力支持孤兒藥的發(fā)展。

       從孤兒藥研發(fā)上市來(lái)看，截止到2017年10月，歐美日已上市的621個(gè)品種中，按通用名/活性成分來(lái)看，有45.41%（282個(gè)）已在中國上市；有22.71%（141個(gè)）在中國處于研發(fā)階段，企業(yè)產(chǎn)品布局速度令人欣喜。然而，惋惜的是，歐美日已上市的孤兒藥中，有29.79%尚未引入國內。對于很多困于某一產(chǎn)品領(lǐng)域紅海爭奪的企業(yè)而言，這些未引入國內的孤兒藥，也許是企業(yè)發(fā)展的新藍海。

       從孤兒藥市場(chǎng)規模來(lái)看，由于統計口徑難以界定，此處將參考全球情況，從全球孤兒藥市場(chǎng)規模來(lái)看，孤兒藥市場(chǎng)雖然整體份額較小，但未來(lái)前景非?？捎^(guān)。2016年，孤兒藥的全球銷(xiāo)售額為1140億美元，比2015年增加12.2%。預計到2022年，孤兒藥的銷(xiāo)售總額將達到2090億美元，2017-2022年，預計孤兒藥市場(chǎng)復合增長(cháng)率為11.1%，非孤兒藥市場(chǎng)復合增長(cháng)率為5.3%，全球處方藥市場(chǎng)（除通用名藥）復合增長(cháng)率為6.4%，孤兒藥市場(chǎng)增長(cháng)遠高于非孤兒藥市場(chǎng)，到2022年，孤兒藥將占全球藥物銷(xiāo)售額的21.4%，孤兒藥的市場(chǎng)表現將優(yōu)于整個(gè)處方藥市場(chǎng)。

       資料來(lái)源：EvaluatePharma

       中國孤兒藥市場(chǎng)參與主體分析

       1. 政府機構

       當前政府承擔孤兒藥相關(guān)政策制定及醫保支付的作用，涉及的主要部門(mén)包括人社（醫保支付）、衛計委（目錄制定、患者登記、醫療機構管理）與藥監（藥品注冊審評）。對于政策的分析已在上文論述，在中國的醫藥市場(chǎng)環(huán)境下，政策的行為將決定孤兒藥的發(fā)展方向，因為政策的內容、方向、力度將指引中國孤兒藥的未來(lái)前景。

       2. NGO與患者管理組織

       其主要是舉辦行業(yè)相關(guān)主題活動(dòng)，向政府及社會(huì )反饋患者醫療需求，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)研發(fā)；反饋產(chǎn)業(yè)發(fā)展困境，促進(jìn)政策改革。同時(shí)，也為企業(yè)組織招募患者，開(kāi)展臨床試驗，促進(jìn)孤兒藥研發(fā)。當前影響較大的為中國罕見(jiàn)病發(fā)展中心（CORD），此外還有主題性的患者管理組織，這些患者管理組織一般聚焦于某一特定疾病領(lǐng)域，如：中國血友病、中國龐貝病友會(huì )、特納之家等。NGO與患者管理組織更多地是政府、企業(yè)、醫生與患者之間的橋梁，通過(guò)上傳下達的作用，更好地服務(wù)與促進(jìn)孤兒藥的發(fā)展。

       3. 醫療機構與醫生

       由于罕見(jiàn)病發(fā)病率低、診療難度高，只有部分三級醫院才有能力提供相應的診療服務(wù)，以至于一些罕見(jiàn)病，全國有能力進(jìn)行診治的醫生不過(guò)數十人。不過(guò)，隨著(zhù)國家對罕見(jiàn)病的重視程度提高，各地也相應成立專(zhuān)門(mén)的罕見(jiàn)病篩查中心，以免貽誤病情診療。如，復旦大學(xué)附屬兒科醫院繼建立國內首個(gè)兒科“診斷不明疾病中心”之后，再成立國內首個(gè)兒童“疑難罕見(jiàn)病診治中心”、首個(gè)“疑難罕見(jiàn)病門(mén)診”，以系統評估罕見(jiàn)病患兒病情，幫助患者得到全流程的一體化醫療管理。對于罕見(jiàn)病而言，即使是發(fā)病率較高的領(lǐng)域，其相關(guān)專(zhuān)家也不過(guò)千人，同時(shí)，大部分罕見(jiàn)病為終身性疾病，因此，做好相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家管理與培訓，向其傳達該疾病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，通過(guò)醫生更好地教育患者、管理患者、集聚患者，是孤兒藥發(fā)展的核心。

       4. 資本機構

       藥品研發(fā)是耗時(shí)耗力的一項行為，這個(gè)過(guò)程中，持續的資金投入至關(guān)重要。然而，由于中國孤兒藥仍處于概念階段，投資風(fēng)險較大、投資邏輯不清，所以，即使資本市場(chǎng)對孤兒藥蠢蠢欲動(dòng)，但尚未出現專(zhuān)門(mén)針對孤兒藥的投資，孤兒藥亟待資本市場(chǎng)的助力。

       5. 醫藥企業(yè)

       為對孤兒藥研發(fā)企業(yè)有更好地分析，對全球TOP孤兒藥研發(fā)企業(yè)進(jìn)行梳理參考，根據Evaluate Pharma 2017年發(fā)布的孤兒藥市場(chǎng)報告，2022年孤兒藥的TOP20企業(yè)為下表多是，從表中可以看出，未來(lái)孤兒藥市場(chǎng)企業(yè)集中度較高，TOP20企業(yè)市場(chǎng)份額將占到72.6%。

       孤兒藥業(yè)務(wù)TOP20公司

       資料來(lái)源：Evaluate Pharma

       進(jìn)一步對TOP20企業(yè)分析，可以看出，孤兒藥龍頭將集中在兩類(lèi)企業(yè)：

       其一，專(zhuān)注型企業(yè)，如Celgene、Shire、Alexion、Vertex、Actelion、BioMarin、Jazz ，其產(chǎn)品以孤兒藥（重癥疾病用藥）為主，孤兒藥為戰略方向及業(yè)務(wù)核心。這類(lèi)企業(yè)實(shí)力規模中等、細分領(lǐng)域研發(fā)實(shí)力強，產(chǎn)品管線(xiàn)不多，但大多有成為重磅產(chǎn)品的潛力。

       以Alexion為例，旗下10個(gè)產(chǎn)品均為罕見(jiàn)病用藥，包括：溶酶體酸性脂肪酶缺陷、低堿性磷酸酯酶癥等，見(jiàn)下圖。

       Alexion產(chǎn)品線(xiàn)

       資料來(lái)源：醫藥魔方發(fā)現數據庫

       其二，綜合型企業(yè)，如：BMS、諾華、強生、羅氏、艾伯維等，其產(chǎn)品管線(xiàn)豐富、規模大，資金、研發(fā)實(shí)力強，孤兒藥為重點(diǎn)業(yè)務(wù)布局/產(chǎn)品領(lǐng)域。以艾伯維為例，旗下孤兒藥產(chǎn)品包括：依魯替尼（套細胞淋巴瘤）、達利珠單抗（器官移植排斥/多發(fā)性硬化）、阿達木單抗（幼年特發(fā)性關(guān)節炎/克羅恩病/非感染性葡萄膜炎）等。

       從國內發(fā)展來(lái)看，由于國內罕見(jiàn)病政策體系尚不健全，部分企業(yè)可能會(huì )有孤兒藥產(chǎn)品，但孤兒藥非布局重點(diǎn)，更多是利用孤兒藥產(chǎn)品的政策身份，獲取市場(chǎng)競爭優(yōu)勢的策略型企業(yè)，如：恒瑞、石藥、東陽(yáng)光藥等，其均有產(chǎn)品被FDA授予孤兒藥資格認定，但孤兒藥并非企業(yè)戰略方向，而是其快速進(jìn)入美國市場(chǎng)的策略。

       另外，國內還有以提供孤兒藥開(kāi)發(fā)技術(shù)服務(wù)為主的平臺型企業(yè)，如：北京五加和分子醫學(xué)研究所有限公司、北?？党舍t藥科技有限公司等，其中，北?？党傻暮币?jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的平臺，重點(diǎn)引入一系列國外已上市或處于后期臨床階段的罕見(jiàn)病藥物，形成產(chǎn)品線(xiàn)集合，以對國內罕見(jiàn)病市場(chǎng)產(chǎn)生促進(jìn)與推動(dòng)作用。同時(shí)，以開(kāi)展孤兒藥某領(lǐng)域產(chǎn)品代理為主的銷(xiāo)售型企業(yè)，如：聚焦于腫瘤產(chǎn)品領(lǐng)域的思派(北京)網(wǎng)絡(luò )科技有限公司，聚焦于肺動(dòng)脈高壓產(chǎn)品領(lǐng)域的北京罕友科技有限公司，其中，北京罕友科技有限公司采用輕資產(chǎn)的研發(fā)模式，已逐步介入上游的研發(fā)階段，通過(guò)VIC+CSO的方式，限度的減少重資產(chǎn)積壓，節省開(kāi)支，取得顯著(zhù)發(fā)展成效。

       通過(guò)對市場(chǎng)環(huán)境及市場(chǎng)參與者的梳理，筆者認為孤兒藥的市場(chǎng)主要存在如下特點(diǎn)：

       患者少，招募不到足夠的患者，臨床試驗可能較難以開(kāi)展，產(chǎn)品的回報不足彌補研發(fā)、市場(chǎng)推廣費用支出，短期市場(chǎng)規模相對較小，但由于罕見(jiàn)病多為終身性疾病，患者需終身用藥，技術(shù)開(kāi)發(fā)難度更大，壁壘高，因此競爭者少，藥品的替代性低，孤兒藥市場(chǎng)是一個(gè)累積性市場(chǎng)。

       患者依從性較差，由于疾病需要長(cháng)期服藥，因此需要進(jìn)行持久的患者管理，醫生的教育與維護更加重要。

       政策導向影響更大，納入國家罕見(jiàn)病目錄及獲得國家孤兒藥資格認定的產(chǎn)品，能更快獲得上市、研發(fā)成本更低、醫保支付更充足，所能享受到的政策優(yōu)待將更多，可以彌補企業(yè)研發(fā)與推廣成本。

       中國孤兒藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)策略及投資機會(huì )分析

       企業(yè)發(fā)展的根本還是產(chǎn)品，為此，筆者對2022年孤兒藥領(lǐng)域TOP20的藥品進(jìn)行分析，如下表所示：

       TOP20孤兒藥產(chǎn)品及市場(chǎng)規模

       資料來(lái)源：Evaluate Pharma

       參考該表中藥品的特點(diǎn)，筆者認為，一般孤兒藥在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)，主要考慮的因素可歸納為以下三點(diǎn)：

       表：孤兒藥開(kāi)發(fā)主要參考因素

       首先，流行病學(xué)。盡量選擇患病人群相對較多的病種，表中所列藥品，基本都是集中于腫瘤、丙肝等大病種領(lǐng)域。對于國內企業(yè)，開(kāi)發(fā)那些國內用藥人群較多，而國外屬于罕見(jiàn)病的產(chǎn)品，以享受?chē)庀鄳膬?yōu)先審評、研發(fā)激勵、市場(chǎng)獨占等行政優(yōu)待與行政保護。例如：恒瑞醫藥的阿帕替尼獲得歐盟胃癌適應癥的孤兒藥資格認定，可享受相應的政策保護；而胃癌在國內患病人群較多，又要廣闊的市場(chǎng)空間。此外，盡量開(kāi)發(fā)可以拓展多適應癥的藥品，畢竟孤兒藥用藥人群少，給企業(yè)帶來(lái)極大的開(kāi)發(fā)風(fēng)險，而多適應癥的話(huà)，可以間接擴大用藥人群與市場(chǎng)空間。例如中國最新批準上市的納武單抗（Opdivo/Nivolumab），其獲得FDA批準的霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、黑色素瘤等孤兒藥適應癥資格，同時(shí)，其還有非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌等適應癥，以及尚在臨床研究的胃癌/胃食管、卵巢癌、胰 腺癌等，納武單抗通過(guò)孤兒藥適應癥贏(yíng)得快速上市機會(huì )，同時(shí)通過(guò)多適應癥擴大用藥人群范圍。

       其次，市場(chǎng)情況。主要是考慮該孤兒藥對應疾病，其市場(chǎng)規模及市場(chǎng)增長(cháng)率如何，是否已有治療藥品上市，競爭對手實(shí)力如何。相對而言，罕見(jiàn)病開(kāi)發(fā)廠(chǎng)家較少，但是對于一些患病人群相對較多的疾病領(lǐng)域，仍有較多廠(chǎng)家在開(kāi)發(fā)藥品，比如：血友病領(lǐng)域、多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域等，已有較多產(chǎn)品上市，新進(jìn)入者需要考慮當前的市場(chǎng)格局與競爭對手實(shí)力。其次，還需要考慮該品種在國內外上市的情況，已經(jīng)在歐美日成熟國家批準上市的藥品，在國內申請仿制上市的風(fēng)險較小、成功幾率較大。

       第三，藥學(xué)屬性。首先，從作用機制、靶點(diǎn)方面來(lái)看，孤兒藥由于開(kāi)發(fā)產(chǎn)品較少，一般是以創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)為主，表中所列藥品，基本都是當前較新的藥物靶點(diǎn)，且均為創(chuàng )新藥品種。其次，從用藥人群和劑型來(lái)看，滿(mǎn)足兒童用藥人群需求的產(chǎn)品將更容易獲得政策優(yōu)待，同時(shí)，劑型也應是企業(yè)在其中衡量的一個(gè)因素，一些改良型孤兒藥產(chǎn)品對企業(yè)而言，可能也是開(kāi)發(fā)的一個(gè)方向。再次，從用藥人群差異性來(lái)看，盡量選擇國內外無(wú)人種差異的產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以減少?lài)鴥韧忾_(kāi)展重復試驗。最后，從安全性和有效性來(lái)看，很多孤兒藥由于患者較少，或者是市場(chǎng)急需，可能會(huì )以conditional approval的方式上市。國內企業(yè)要開(kāi)發(fā)相應產(chǎn)品時(shí)，需要對安全性和有效性進(jìn)行考察，盡量選擇已有相關(guān)安全性和有效性數據的產(chǎn)品。

       綜合以上分析，筆者認為，國內企業(yè)可以考慮引入的產(chǎn)品主要包括四類(lèi)：

       仿制孤兒藥：主要是專(zhuān)利即將到期的創(chuàng )新藥產(chǎn)品，或者可以實(shí)現專(zhuān)利強制許可的產(chǎn)品。

       兒童孤兒藥：爭取政府對兒童藥和孤兒藥的雙重政策支持，申請涵蓋兒童范圍的孤兒藥產(chǎn)品。

       歐美日罕見(jiàn)病、國內患病人數較多：利用國外較為成熟的孤兒藥政策體系，加快產(chǎn)品在國外的上市。

       有多個(gè)適應癥：不僅可以考慮從孤兒藥適應癥向非孤兒藥適應方向開(kāi)發(fā)，已上市的非孤兒藥產(chǎn)品，也可以開(kāi)發(fā)孤兒藥適應癥。Sildenafil（西地那非）最開(kāi)始作為治療心血管疾病藥物研發(fā)。研發(fā)過(guò)程中發(fā)現ED適應癥，開(kāi)發(fā)成抗ED藥物（Viagra），專(zhuān)利到期前，重定位為治療罕見(jiàn)肺動(dòng)脈高壓藥物（Revatio）。

       進(jìn)一步地，對于仿制孤兒藥與創(chuàng )新孤兒藥的開(kāi)發(fā)上，仍有一些需要注意的問(wèn)題：

       對于國外已上市的仿制品種：如果國內外人群無(wú)差異，且具有完整的有效性和安全性數據，可考慮在國內豁免臨床申請上市。如果國內外人群有差異，可通過(guò)減少臨床案例數，申請上市。

       對于國外未上市的創(chuàng )新品種：企業(yè)應及早開(kāi)展藥物全球多中心臨床試驗，在早期就將中國市場(chǎng)納入，中美雙報是必要策略，通過(guò)孤兒藥資格獲取在美國市場(chǎng)的優(yōu)勢競爭地位，化地贏(yíng)得產(chǎn)品投資回報。

       另外，對于非研發(fā)型的CSO企業(yè)，可能更多是尋找大型藥企非核心業(yè)務(wù)部門(mén)的孤兒藥產(chǎn)品，或者是沒(méi)有渠道銷(xiāo)售能力的中小企業(yè)的產(chǎn)品，以快速獲得產(chǎn)品資源。

       綜合來(lái)看，在國家醫藥衛生政策體系改革的推動(dòng)下，雖尚無(wú)完善的孤兒藥政策出臺，但注冊研發(fā)及醫保支付等方面，已有部分先行先試的制度支持，且企業(yè)在孤兒藥領(lǐng)域也已有較多產(chǎn)品布局。雖然孤兒藥受眾小，開(kāi)發(fā)風(fēng)險大，但參考全球孤兒藥市場(chǎng)預測，未來(lái)中國孤兒藥市場(chǎng)依然可期。

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