在我們的生活中時(shí)常會(huì )遇到以下情況：

       家里的孩子，無(wú)論是小兒還是兒童，多數不愿意服用片劑藥物，寧死不屈；家長(cháng)也同樣擔心孩子會(huì )被藥片卡住喉嚨，風(fēng)險大于收益。但此時(shí)又沒(méi)有其他適合的服用方式的藥品，例如：口服液、糖漿劑、顆粒劑、分散片等。

       上市藥物僅有5mg規格，而臨床用藥中需要服用3mg或者6mg。

       某些患者對藥品中的某種著(zhù)色劑會(huì )產(chǎn)生過(guò)敏反應，但又無(wú)法獲得不含該種著(zhù)色劑的其他同品種藥物。

       這些問(wèn)題除第一項外，盡管發(fā)生的概率不大，但也反映出臨床實(shí)踐中存在的某些潛在需求，其中也包括小眾化需求?；谖覈媲八幤饭芾碇贫?，解決辦法有兩個(gè)，一個(gè)是醫院的院內制劑，但受制因素也較多；還有就只能是建議申請人通過(guò)改劑型、增加規格、變更處方等方式來(lái)“改良”藥品。但是僅僅為了一小部分患者人群的臨床需求，而又要進(jìn)行耗費人力物力的產(chǎn)品變更申請，這小則包括產(chǎn)品變更的申請費用，大則涉及臨床費用，申請人是沒(méi)有原動(dòng)力來(lái)做這種費力不討好的事情的。這時(shí)該怎么來(lái)處理此事？

       我們首先向FDA來(lái)取取經(jīng)。其實(shí)FDA的處理方式也非常簡(jiǎn)單有效，就是允許進(jìn)行藥物的調配，這也就是“聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案”(FDCA)第503A(藥房調配制劑)和503B(外包場(chǎng)地調配制劑)條款。在美國，醫院藥房和社會(huì )藥房調配藥品，或者委托外包場(chǎng)地調配藥品是調配藥品是不需要審批的，也就是說(shuō)是豁免審批的，但FDA保留了調配場(chǎng)地檢查的權力，對于檢查不合規的場(chǎng)地會(huì )發(fā)警告信并采取監管措施。

       2018年1月18日，FDA對503A和503B條款中的“本質(zhì)上是已批準藥物的復制品”分別發(fā)布了行業(yè)指南以進(jìn)行詳細解釋?zhuān)P者著(zhù)重以針對503A的新指南《Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》為對象，重新梳理的指南的內容，旨在以最通俗流暢的方式向讀者傳遞指南中的干貨精華。503B新指南內容與其有更多相似的內容，讀者可自行針對性的了解。在介紹新指南的內容之前，筆者通過(guò)網(wǎng)絡(luò )搜索和文獻檢索發(fā)現，對于FDA 503A和503B條款的介紹較少，因此本文首先對503A和503B條款進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹，做以背景鋪墊。

       FDA 503A和503B條款的簡(jiǎn)介

       503A和503B都是和調配藥物要求有關(guān)的條款，調配藥物的目的就是為了解決上市藥物無(wú)法解決前文所列舉的某些特定個(gè)體患者的臨床需求。但調配藥物是有嚴格要求的，必須是由注冊藥師、注冊醫師或者在外包場(chǎng)地中，在注冊藥師的監督下組合、混合或者改變藥物成分來(lái)進(jìn)行調配。

       由于調配藥品無(wú)需經(jīng)過(guò)FDA批準，這意味著(zhù)他們沒(méi)有進(jìn)行FDA上市前的安全性、有效性和質(zhì)量方面的審查。

       根據第503A條規定，調配藥品的注冊藥師和注冊醫師并不需要遵守CGMP的規定。

       FDA與絕大多數調配藥品的注冊藥師和注冊醫師并不進(jìn)行交流溝通。

       因此，FDA通常不會(huì )意識到調配的藥品或調配過(guò)程存在的潛在問(wèn)題，除非收到投訴，例如嚴重不良事件或明顯污染的報告。然而，在實(shí)踐過(guò)程中，經(jīng)常發(fā)現調配藥品的標簽經(jīng)常會(huì )遺漏諸如確保藥品安全使用的信息、不良反應的警告和藥物相互作用等重要的信息。更為嚴重的是，不規范的調配可能導致嚴重的藥品質(zhì)量問(wèn)題，例如藥品污染或藥品失效等。這可能對患者造成嚴重傷害甚至死亡。例如2012年真菌性腦膜炎暴發(fā)相關(guān)的不良事件，其中受到污染的注射藥物導致60多人死亡和750例感染。

       1、503A條款內容簡(jiǎn)介

       503A條款中規定，調配的藥品必須由注冊藥師在州許可的藥房或聯(lián)邦場(chǎng)地調配，或由注冊醫師調配，調配必須依據特定患者的有效處方。符合這個(gè)要求調配的藥品就可以豁免FDA下列三項要求：

       501(a)(2)(B)——CGMP要求

       502(f)(1)——藥品標簽適當的使用說(shuō)明

       505——NDA或ANDA申請

       依據503A條款進(jìn)行調配藥品的藥房，除FDA保留某些權力外，主要由州藥房委員會(huì )進(jìn)行日常監管。

       2、503B條款內容簡(jiǎn)介

       503B條款是2013年11月通過(guò)的《藥品質(zhì)量和安全法案》在FDCA中新增的條款，該條款新增了外包場(chǎng)地的概念，外包場(chǎng)地是指從事調配無(wú)菌藥品的地理位置或地址，并且已向FDA進(jìn)行登記，并符合503B條款的所有要求。外包場(chǎng)地主要由FDA進(jìn)行監管。

       調配藥品的范圍限制

       503A新指南著(zhù)重介紹了對于可以豁免FDA審批而直接應用的調配藥物的限制和解釋?zhuān)@也是本文介紹的重點(diǎn)內容。

       調配藥物針對的是上市藥品無(wú)法滿(mǎn)足醫療需求的個(gè)體化患者。

       FDAC的503A條款中對于調配藥物的滿(mǎn)足條件主要是4條：

       由注冊藥師或注冊醫師配制

       不定期的配制

       不能過(guò)量配制

       調配藥物在本質(zhì)上不能是上市藥品的復制品

       “本質(zhì)上是上市藥品的復制品”不包括為特定個(gè)體患者而進(jìn)行改變的藥品，和由處方醫生確定的，與上市藥品相比，對患者會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)差異的藥品。

       1、對調配藥物限制的目的

       對于調配藥物的限制，是為了確保藥劑師和醫生不會(huì )在已有可供使用的上市藥物的情況下再向患者進(jìn)行不必要的重復調配。

       這種“不必要”的配制會(huì )造成重大的公共衛生風(fēng)險，因為會(huì )使患者不必要地接觸到未被證明是安全有效的藥品，而且這些藥品可能是在不合標準的生產(chǎn)條件下制備的，存在污染隱患。

       保護新藥的完整性和有效性。

       如果在藥物被批準之后調配出可能更便宜(因為他們不必證明安全性和有效性，也不是按照CGMP的要求生產(chǎn)或標注有適當的使用說(shuō)明)的“復制品”，那么申請人不太可能投資并尋求創(chuàng )新救命藥物的開(kāi)發(fā)。

       如果允許調配基本上是上市藥物的復制藥物，而無(wú)需經(jīng)過(guò)ANDA審批過(guò)程，申請人也不太可能再進(jìn)行仿制藥ANDA的開(kāi)發(fā)和申請。因為ANDA必須包括數據來(lái)證明該藥物具有相同的活性成分，并且與批準的藥物具有生物等效性；FDA還將對生產(chǎn)設施進(jìn)行現場(chǎng)檢查。這些都是一筆不小費用的開(kāi)發(fā)成本。

       防止非處方(OTC)藥物鉆空子，按照調配藥物路線(xiàn)來(lái)走，不必遵守OTC藥物專(zhuān)論標準或CGMP要求來(lái)生產(chǎn)。

       總之，FDAC的503A條款不打算為本質(zhì)上是上市藥品復制品的調配藥品提供了豁免審批。換言之，就是避免逐利者利用調配藥物藥物政策來(lái)鉆空子，獲得或導致破壞社會(huì )公平和創(chuàng )新的非法利益，這完全符合美國立法背后的邏輯原則，即先把你假設為壞人，再用法律制度作為限制牢籠，使得壞人無(wú)法達到目的。

       2、關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)的官方解釋

       503A新指南對一些關(guān)鍵的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了詳細的解釋?zhuān)荚谑棺x者對指南進(jìn)行更詳細的了解和實(shí)踐應用。

       首先需要強調的是，調配藥物處方應是為特定個(gè)體患者作出的變更，該變更對于該類(lèi)患者而言，與上市藥物有顯著(zhù)差異。這是為了確保藥品生產(chǎn)商不會(huì )通過(guò)對藥物進(jìn)行相對較小的改變而制成調配藥物來(lái)向一般公眾提供藥物，而不考慮處方醫生是否確定該改變對患者會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)差異。換個(gè)角度來(lái)說(shuō)，就是處方醫生調配的藥物對患者產(chǎn)生的顯著(zhù)改變是首要條件，而不是對于上市藥品的“改造”。有了這個(gè)認知基礎，下面的術(shù)語(yǔ)闡釋內容就更加容易理解了。

       (1)上市藥品

       上市藥品是指可以經(jīng)過(guò)商業(yè)途徑可獲得的藥品，但以下2種情況不符合“商業(yè)途徑可獲得”的條件：

       藥品已經(jīng)停產(chǎn)，不再銷(xiāo)售。

       FDA藥品短缺清單中的藥品——FDA的藥物短缺數據庫中的藥物處于“目前處于短缺”狀態(tài)(而不是“已解決”狀態(tài))

       (2)上市藥品的復制品

       調配藥品與上市藥品相比，如同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，FDA就會(huì )將調配藥物視為本質(zhì)上是上市藥品的復制品。

       具有相同的活性藥物成分(API)；

       具有相同，相似或易于替代的劑量規格

       相同的給藥途徑

       上述對于調配藥品的限制條件不僅適用于精確復制的藥物，甚至還適用于幾乎相同的藥物。下面就對上述三條條件的細節內容逐一解釋和舉例說(shuō)明。

       ①相同的API

       在某些特定的情況下，具有相同API、規格和給藥途徑的藥品可能對某些特定的患者產(chǎn)生顯著(zhù)性的影響。例如，某些特定的患者可能對上市藥物中的非活性成分產(chǎn)生過(guò)敏反應，而不含該非活性成分的調配藥物則不會(huì )導致過(guò)敏反應。但對于這些特定患者之外的其他患者，上市藥物和調配藥物則可能完全沒(méi)有區別。

       但是如果某些患者對于沒(méi)有過(guò)敏性非活性成分的藥物過(guò)敏，而其他患者不過(guò)敏，這樣的配制藥物不會(huì )被允許使用。在配制和符合法規的情況下，我們一般打算從本質(zhì)上考慮這樣的藥物，除非處方的變化對于患者會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)性的影響。

       ②相同、相似或容易替代的規格

       FDA認為，調配藥物和上市藥物具有相似的劑量規格是指兩種藥物的劑量規格的10％以?xún)取?/p>

       關(guān)于容易替代的規格，在一些情況下，通過(guò)使用分次或多次劑量的藥品可以實(shí)現相同或相似的劑量規格。例如，如果FDA批準的藥物X片劑的劑量規格為25mg并且患者需要50mg的藥物X，則FDA通常會(huì )認為調配的X藥片具有易于替代的規格，因為患者可以服用兩片藥物X 25mg片劑來(lái)達到所需的劑量。

       ③相同給藥途徑

       如果調配藥品和上市藥品具有相同API和類(lèi)似或易于替代的規格，但僅僅是給藥途徑不同(例如，如果上市藥品是口服的，而調配藥品是局部的)，FDA也不會(huì )認定調配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復制品。

       如果調配藥品和上市藥品具有相同API和類(lèi)似或易于替代的規格，但上市藥品可以使用調配藥品的給藥途徑(不管它是如何標簽的)，FDA也會(huì )認定調配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復制品。因為在這種情況下，相對于上市藥品，調配藥品通常不會(huì )對特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著(zhù)差異。例如，如果上市藥物是包裝在小瓶中的標簽為肌內注射藥物，但是上市藥物也可以被從小瓶中用較小的針頭抽取出來(lái)用于皮下給藥，那么這種情況下，具有相同API和相似或易于替代的皮下給藥規格的調配藥品，通常被認為本質(zhì)上是上市藥物復制品，除非調配藥品對于特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著(zhù)差異。

       ④與兩種或兩種以上的上市藥品具有相同的特征

       如果調配藥品含有與兩種或兩種以上商業(yè)上可獲得的相同API，相似或易替代規格、相同給藥途徑的上市藥品，FDA會(huì )認定此種調配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復制品。例如，如果藥物X和藥物Y是可獲得的口服上市藥品，調配口服藥品為藥物X和藥物Y規格的10％內，那么DA會(huì )認定此種調配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復制品。除非調配藥品對于特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著(zhù)差異。

       (2)顯著(zhù)差異聲明

       如果藥物調配商為了特定的個(gè)體患者變更了藥物，并且處方醫生已確定該種變更將會(huì )對該類(lèi)患者產(chǎn)生顯著(zhù)的差異，FDA將不會(huì )認為這樣的調配藥物在本質(zhì)上是上市藥物的復制品。但調配商應該確保在處方上記錄調配藥物對患者產(chǎn)生顯著(zhù)的差異。

       FDA認為不需要一個(gè)特定的格式來(lái)記錄，只要處方明確指出相關(guān)的變更以及變更對患者產(chǎn)生的顯著(zhù)差異。例如：

       “無(wú)染料X，患者過(guò)敏”(如果對比藥物含有染料)

       “液體形式，患者不能吞咽片劑”(如果對比藥物是片劑)

       “6mg，患者需要更高劑量”(如果對比藥物只有5mg劑量)

       但是，如果處方只能識別患者姓名和藥物制劑，則不足以證明該調配藥物符合503A(b)(2)所述的要求。

       還要注意，除了對上市藥物產(chǎn)品變更外的其他因素，例如較低的價(jià)格，不足以證明調配藥品本質(zhì)上不是上市藥品的復制品。

       (3)短缺藥品

       如果調配藥品為FDA藥品缺貨清單上的上市藥品，處方者或調配者應在處方上標明藥品是否在藥品缺貨清單上以及檢查日期。

       (4)定期或以不合理的數量

       如果藥品是由“藥劑師”或“內科醫師”定期或過(guò)量“調配任何本質(zhì)上是上市藥物復制品”的藥品，則該藥品不符合503A的豁免條件。簡(jiǎn)言之，不能通?；蛘呓?jīng)常有規律地調配-即不能定期調配，調配的數量也不能過(guò)分。

       需要注意，如果調配藥物本質(zhì)上不是上市藥品的復制品，則不涉及定期或過(guò)量的提供。例如，具有與FDA缺貨清單上的藥物產(chǎn)品相同的API，劑量規格和給藥途徑的調配藥物產(chǎn)品基本上不會(huì )被認為是上市藥物的復制品，因為此時(shí)藥品不被認為是商業(yè)上可獲得的。

       (5)記錄保存

       記錄應該保留注明已經(jīng)確定調配藥物的變化對于特定患者產(chǎn)生顯著(zhù)差異的標記。

       還應保存調配藥品的頻率，以證明這種調配沒(méi)有定期或過(guò)多地進(jìn)行。

       FDA建議保留上述調配記錄至少三年。

       附錄A

       FDA是如何根據《聯(lián)邦食品、藥品化妝品法案》(FDCA)503A確定一個(gè)調配藥品是否是上市藥品的復制品的決策樹(shù)。

       參考文獻

       1. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

       2. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

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