電壓門(mén)控離子通道廣泛存在于人體中，是人體電信號傳導的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，能引起可激活細胞的動(dòng)作電位，在神經(jīng)興奮與傳導、中樞神經(jīng)系統的調控、心臟搏動(dòng)、平滑肌蠕動(dòng)和骨骼肌收縮等過(guò)程中均起到重要作用。電壓門(mén)控離子通道的功能缺陷會(huì )引發(fā)心腦血管、神經(jīng)**等方面的疾病，是重要的藥物靶點(diǎn)。迄今為止，準確表述配體-離子通道相互作用量-效關(guān)系的理論模型仍然匱乏，即便是經(jīng)典的Hill方程也無(wú)法準確描述離子通道與藥物的量效關(guān)系，這使得靶向離子通道的藥物設計尤為困難。
近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員蔣華良應用嚴格的統計熱力學(xué)理論，從配體（激動(dòng)劑或抑制劑）與離子通道作用的微觀(guān)機制出發(fā)，推導并建立了描述藥物與離子通道相互作用量-效關(guān)系理論預測模型，其博士研究生白芳（現于萊斯大學(xué)從事博士后研究）編制了相應的計算程序，并成功應用于鉀離子通道KCNQ2亞型與激動(dòng)劑ztz240的作用機制的研究。上海藥物所高召兵課題組應用電生理和膜片鉗技術(shù)驗證了上述理論預測模型，實(shí)驗結果與理論預測結果完全一致。
該研究為靶向離子通道的藥物研發(fā)以及其他多結合位點(diǎn)靶標的藥物研發(fā)提供了有利的理論模型基礎。這一研究策略是藥理學(xué)中Black_Leff操作模型（Operational Model）的推廣，自上世紀八十年代以來(lái)，藥理學(xué)界很少有人采用這種策略，即基于物理化學(xué)原理推導藥物的量-效關(guān)系繼而研究藥物的作用機制，來(lái)研究藥理學(xué)問(wèn)題。該研究對傳統藥理學(xué)方法與現代生物技術(shù)相結合研究藥理學(xué)問(wèn)題具有一定的示范作用。
相關(guān)研究成果發(fā)表在Frontiers in Pharmacology上。該研究得到了國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃、國家自然科學(xué)基金等的資助。
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