抗癌藥物開(kāi)發(fā)的其中一種策略是通過(guò)有效地分離基因，使其能再次被表達，如羅米地辛，它能有效地抑制組蛋白去乙酰酶(HDACs)，修飾組蛋白，重新塑造染色質(zhì)，調節靶向基因的轉錄。
根據布法羅大學(xué)科學(xué)家們的說(shuō)法，受羅米地辛影響的基因，同時(shí)作用于癌癥和自閉癥。僅用極低劑量的羅米地辛對Shank3基因缺陷而患有自閉癥的小鼠模型進(jìn)行短暫的治療，就可持續抑制它們的社會(huì )缺陷障礙。
這種藥物的影響在小鼠身上能夠持續三周，即從小鼠模型的青少年時(shí)期到青少年晚期，相當于人類(lèi)的幾年，這段時(shí)間也是社交關(guān)展的關(guān)鍵階段，其結果表明了羅米地辛會(huì )對自閉癥有一個(gè)持久的治療效果。
羅米地辛緩解社會(huì )缺陷
在自閉癥小鼠模型中，HDAC2異常高，使得細胞核中的染色質(zhì)非常緊密，阻止了遺傳物質(zhì)進(jìn)入需要表達的轉錄機制。
“HDAC抑制劑可以放松高密度的染色質(zhì)，使轉錄機制能夠進(jìn)入基因的啟動(dòng)子區域；因此，它們可以被表達出來(lái)，一旦HDAC2被上調，它就會(huì )減少不應該被抑制的基因，并導致行為上的改變，比如孤獨癥樣的社會(huì )缺陷。”紐約州立大學(xué)布法羅分校的生理學(xué)和生物物理學(xué)教授Zhen Yan博士解釋說(shuō)。
羅米地辛的短暫治療緩解了shank3缺陷小鼠的社會(huì )缺陷。“通過(guò)在這些小鼠中上調HDAC2轉錄，然后利用羅米地辛在前額葉皮質(zhì)中敲除HDAC2，能夠挽救它們的社交缺陷。”文章的作者指出。
Yan博士及其同事早期的研究揭示了如何通過(guò)影響NMDA (n-甲基-d-天冬氨酸受體)受體的功能來(lái)阻斷神經(jīng)通訊繼而導致ASD中常見(jiàn)的社會(huì )缺陷傾向，這也是調節認知和情緒的關(guān)鍵因素。
研究人員詳細描述了Shank3缺陷小鼠中β-連環(huán)蛋白（一種調節細胞粘附和轉錄的Shank3結合蛋白）的核定位增加如何誘導HDAC2上調并導致出現社會(huì )缺陷。作者指明，“在下游分子水平上，羅米地辛處理提高了Grin2a和肌動(dòng)蛋白調控基因的表達和組蛋白乙?；?，并恢復了Shank3缺陷小鼠中的NMDA受體功能和肌動(dòng)蛋白絲。”
羅米地辛的普遍效應
“孤獨癥涉及到很多基因的缺失，” Yan博士說(shuō)，“為了挽救這種社交缺陷，必須有一種化合物，使其能夠影響到各種參與神經(jīng)通訊的基因。”
“而自閉癥和患癌癥風(fēng)險的基因具有廣泛重疊性，其中許多是染色質(zhì)重塑因子，這一事實(shí)也證明了將用于癌癥治療的表觀(guān)遺傳藥物作為治療自閉癥的靶向療法的必要性。”
當Yan博士和她的合著(zhù)者進(jìn)行全基因組篩查時(shí)，他們發(fā)現羅米地辛恢復了200多個(gè)被他們用以抑制孤獨癥動(dòng)物模型的基因。
重要研究結果
“能夠調整一組被識別為引發(fā)自閉癥的關(guān)鍵基因的優(yōu)勢可能解釋了這種治療孤獨癥的藥物的強大功效。”Yan博士說(shuō)，“本研究的結果強調了與Shank3基因缺陷有關(guān)的社會(huì )缺陷的表觀(guān)遺傳機制，這可能暗示了對患有Shank3突變的自閉癥患者的潛在治療策略。”
參考資料：
Autism-Like Social Deficits Reversed by Epigenetic Drug
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