雖然**對許多患者群體尤其是兒童的生存至關(guān)重要，但是以前人們認為**是低收入產(chǎn)品，從市場(chǎng)中得到的收益有限。因此，多年來(lái)北美的**生產(chǎn)商數量大幅下降。然而，新趨勢正在改變**市場(chǎng)，基于病毒載體的**和其他療法成為許多疾病治療的關(guān)鍵，使**市場(chǎng)有了新的活力。即使是在細胞和基因治療的開(kāi)創(chuàng )性領(lǐng)域，也將病毒載體的應用作為**和治療疾病的平臺。隨著(zhù)藥品評價(jià)標準持續向高價(jià)值轉變，低產(chǎn)量（low-volume）**和基于病毒載體的藥物生產(chǎn)商有必要認識到當今生產(chǎn)工藝的局限性，從而克服生產(chǎn)**和病毒載體的挑戰性、復雜性和高成本問(wèn)題。
病毒載體和能夠激發(fā)顛覆性（Game-Changing）增長(cháng)的治療性**
**生產(chǎn)是一個(gè)復雜多變的醫藥領(lǐng)域，預計未來(lái)幾年其收益將大幅增長(cháng)。到2025年，該領(lǐng)域的市場(chǎng)收益預計將達到1000億美元（2011年僅為29億美元）[1]。預防性**如兒童接種**的需求將持續存在。病毒載體（如腺病毒）是在腫瘤的免疫治療和**的交叉領(lǐng)域，具有良好的發(fā)展前景。2016年，探索“基于病毒載體治療病毒的**”的有效臨床試驗超過(guò)700個(gè)，如逆轉錄病毒和牛痘（如下圖所示）[2]。
另一個(gè)值得關(guān)注的發(fā)展領(lǐng)域是溶瘤病毒，如IMLYGIC(TM)，這是一種基因修飾的溶瘤病毒，用于治療初次手術(shù)后復發(fā)的黑色素瘤患者的不可切除的皮膚，皮下和淋巴結病變[3]。IMLYGIC于2015年被批準，是第一個(gè)被批準的此類(lèi)療法藥物。
雖然這些創(chuàng )新藥對于患者護理來(lái)說(shuō)具有重要意義，但由于生產(chǎn)工藝繁瑣且效率低下，生產(chǎn)過(guò)程中面臨許多挑戰。要了解如何解決目前**生產(chǎn)工藝中的問(wèn)題，首先要了解它們所面臨的挑戰。
**生產(chǎn)工藝
現在所用的**生產(chǎn)工藝是多年前開(kāi)發(fā)的?？茖W(xué)家采用了經(jīng)驗主義方法，這種方法有時(shí)會(huì )難以擴大規?；虿荒軕媒?jīng)濟性的生產(chǎn)工藝。目前針對較小患者群的基于病毒載體的**價(jià)格較高但產(chǎn)量（volumes）較小，因此探索成本較低的**生產(chǎn)方法勢在必行。利用**生產(chǎn)的上游和下游技術(shù)的快速進(jìn)步是其中一種解決方法。
傳統工藝的一個(gè)主要問(wèn)題是未基于平臺技術(shù)，例如，通常依靠原有的細胞基質(zhì)，流感**的生產(chǎn)則依靠雞蛋制造人類(lèi)抗體。許多細胞系對病毒繁殖非常有用。但是，它們尚未用于生產(chǎn)批準的**，為了便于監管部門(mén)的審批，應對新細胞系進(jìn)行安全記錄?？紤]到安全性以及可規?；母弋a(chǎn)量生產(chǎn)（high volumes），應優(yōu)選無(wú)動(dòng)物來(lái)源的細胞培養基（animal origin-free cell culture media）。另外，對于貼壁依賴(lài)型細胞（anchorage-dependent cells），培養成功與否取決于細胞生長(cháng)的表面。貼壁細胞通常在轉瓶（roller bottles）或細胞工廠(chǎng)（cell factories）中生長(cháng)，但這些技術(shù)難以規?；a(chǎn)。在這種情況下，可以使用微載體。有了這些工具，通過(guò)限度地提高表面積-體積比，可以進(jìn)行高產(chǎn)量生產(chǎn)。由于擔心交叉污染，監管部門(mén)不鼓勵使用轉瓶。這也推動(dòng)公司轉向使用生物反應器的微載體系統。舊工藝不僅難以滿(mǎn)足現代需求，而且隨監管要求不斷增加，也難以保持其合規性。
早期**工藝的另一個(gè)挑戰是使用離心分離或排阻色譜法（size-exclusion chromatography）進(jìn)行凈化和拋光。雖然這些技術(shù)在凈化方面十分強大，但它們不易規?；?。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)使用混合模式層析介質(zhì)來(lái)解決（multimodal chromatography resin），例如GE公司的新型復合模式層析介質(zhì)Capto? Core 700，允許在溢流通道中收集目標分子時(shí)有效捕獲污染物。Capto? Core 700樹(shù)脂可以提高速度并提高工藝的經(jīng)濟性，這對**生產(chǎn)至關(guān)重要，以降低生產(chǎn)成本，保持競爭力。
**生產(chǎn)中的一次性使用設備
在生物制藥領(lǐng)域，一次性使用（single-use 或disposable）設備是指一次性使用后即可拋棄的使用物品或設備。生產(chǎn)一次性使用設備的技術(shù)被稱(chēng)為一次性使用技術(shù)（single-use technology）。近年來(lái)，隨著(zhù)該技術(shù)的不斷發(fā)展，已廣泛應用于生物制藥領(lǐng)域，并開(kāi)始改變該領(lǐng)域的生產(chǎn)方式，產(chǎn)生了一系列一次性使用設備。生物制藥領(lǐng)域一次性使用設備主要包括一次性混合系統、一次性生物反應器、一次性純化系統及一次性灌裝系統[4]。使用一次性技術(shù)（single-use technology ，SUT）是提高規?；蜕a(chǎn)工藝經(jīng)濟性的一種有效方法。除了少數例外情況，如基于細胞的流感，大多數**批生產(chǎn)范圍為100至500升，這使得SUT成為理想選擇。SUT的其他特性，如清潔要求的降低，批次周轉時(shí)間（turnaround time）的改善以及靈活性的提高也使其成為一種有吸引力的選擇。更快的周轉時(shí)間對專(zhuān)注于流感預防的人尤其有吸引力，因為它需要更快的開(kāi)發(fā)速度，大規模生產(chǎn)和快速生產(chǎn)。雖然SUT所需耗材數量巨大，但占地面積較小且清潔要求較少帶來(lái)的成本節約可以彌補其高耗材數量。此外，建造不銹鋼設施可能需要三到五年的時(shí)間，而建造一次性設施的平均時(shí)間為12-18個(gè)月。時(shí)間縮短意味著(zhù)成本節約，更重要的是，它大大降低了公司在需求確定之前預測容量的風(fēng)險。
SUT還有助于多產(chǎn)品生產(chǎn)，這在**行業(yè)中很常見(jiàn)，尤其是在小公司中。由于SUT與活病毒的生產(chǎn)有關(guān)，因此可以在一定程度上避免可能來(lái)自未充分清潔的不銹鋼設備的交叉污染。盡管如此，SUT不適用于生產(chǎn)工藝要求非?？量痰幕瘜W(xué)條件的**或任何具有大規模需求的藥物。
總之，**生產(chǎn)正從實(shí)驗室工藝轉變?yōu)橥ㄟ^(guò)經(jīng)濟性計算在生產(chǎn)早期進(jìn)行合理設計。為解決世界各地多種人群的疾病預防問(wèn)題，**的規?；a(chǎn)至關(guān)重要。利用SUT和現代樹(shù)脂技術(shù)相結合的方法，企業(yè)可以在多元化和不斷增長(cháng)的市場(chǎng)中取得成功。
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