免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在包括肺癌在內的多種癌癥患者身上可以產(chǎn)生出色的療效，但是并不是所有癌癥患者都會(huì )對這些療法產(chǎn)生反應。日前澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫學(xué)研究所 (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research) 的研究人員發(fā)現一種基因突變組合是導致特定侵襲性非常強的肺癌產(chǎn)生的原因，而且他們的研究結果表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠對這種肺癌產(chǎn)生良好的療效。這項研究發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志上。
肺癌是世界上癌癥造成的死亡的首要原因。肺腺癌 (lung adenocarcinoma, ADC) 屬于非小細胞肺癌，是最常見(jiàn)的肺癌種類(lèi)。在肺腺癌中，超過(guò)20%的腫瘤在KEAP1/NRF2信號通路上出現基因變異。這些腫瘤侵襲性非常強，對放療和化療都產(chǎn)生抗性并且預后不良。因此患者急需針對它們的新療法。
澳大利亞的研究人員在轉基因小鼠模型中對KEAP1/NRF2和PI3K兩條信號通路進(jìn)行了研究。他們發(fā)現，同時(shí)激活KEAP1/NRF2 和PI3K 信號通路會(huì )導致小鼠肺腺癌的產(chǎn)生。更重要的是，對攜帶這些腫瘤的肺部微環(huán)境的研究表明腫瘤細胞能夠提高PD-L1蛋白的表達，同時(shí)肺部存在的CD8陽(yáng)性T淋巴細胞表面的PD-1受體蛋白水平顯著(zhù)升高。這些跡象表明這種腫瘤能夠在肺部產(chǎn)生免疫抑制的微環(huán)境，同時(shí)也意味著(zhù)抗PD-1或CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能對它們有效。
為了驗證免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果，研究人員使用了抗PD-1和抗CTLA-4組合療法對攜帶這種腫瘤的小鼠進(jìn)行了治療。實(shí)驗結果表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法能夠顯著(zhù)減小腫瘤體積。
與此同時(shí)，使用液相和氣相質(zhì)譜對小鼠血漿中代謝物水平的研究表明，KEAP1/NRF2信號通路的持續激活會(huì )給小鼠的糖代謝模式帶來(lái)重大改變，造成血漿中多種糖代謝物和核苷酸水平出現變化。血漿中的這些代謝物的變化特征可以幫助開(kāi)發(fā)出一種血檢。
“我們希望這種血檢能夠幫助發(fā)現那些可能對免疫療法產(chǎn)生反應的癌癥患者。同時(shí)，它可能成為一種簡(jiǎn)易、無(wú)創(chuàng )的早期肺癌檢測方式，” 文章的資深作者，沃爾特和伊麗莎霍爾醫學(xué)研究所的Kate Sutherland博士說(shuō)。
下一步，研究人員將分析人類(lèi)樣本，檢驗在小鼠模型中發(fā)現的結果是否與人類(lèi)肺腺癌患者中獲得的數據一致。
參考資料：
[1] Cancer ‘signature’ first step toward blood test for patients
[2] Synergy between the KEAP1/NRF2 and PI3K Pathways Drives Non-Small-Cell Lung Cancer with an Altered Immune Microenvironment
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