doi:10.1038/nature25980
額葉皮層參與人腦的高級智力活動(dòng)，是人類(lèi)思想的重要物質(zhì)基礎。伴隨著(zhù)從靈長(cháng)類(lèi)祖先進(jìn)化到現代人類(lèi)的過(guò)程，人類(lèi)大腦容量增加了三倍，并主要體現在前額葉皮層面積的增加上。前額葉皮層是大腦中最重要的區域之一，具有極復雜且廣泛的神經(jīng)分布和雙向聯(lián)系，例如前額葉皮層與丘腦、尾狀核、蒼白球、杏仁核、海馬之間有著(zhù)豐富的直接聯(lián)系，并通過(guò)這些結構與下丘腦和中腦之間實(shí)現間接的神經(jīng)聯(lián)系，而這些神經(jīng)聯(lián)系也是前額葉皮層多種生理心理功能的重要生物學(xué)基礎。然而，當前研究對“人腦前額葉到底由哪些細胞組成，這些細胞又是如何在胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生的”等腦科學(xué)問(wèn)題知之甚少。
在該研究中，研究人員通過(guò)單細胞轉錄組測序發(fā)現，動(dòng)態(tài)發(fā)育的人類(lèi)胚胎前額葉皮層主要由神經(jīng)干細胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等六大類(lèi)細胞組成，并進(jìn)一步把這六大類(lèi)細胞精確劃分為35個(gè)獨立的細胞亞型，深入挖掘了各個(gè)細胞類(lèi)型關(guān)鍵基因表達特征及其重要生物學(xué)含義。研究發(fā)現，中間前體細胞IPC對神經(jīng)發(fā)生，特別是靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生同樣起著(zhù)重要作用。經(jīng)過(guò)系統數據分析和多層次實(shí)驗驗證，研究提出IPC的產(chǎn)生具有兩個(gè)關(guān)鍵爆發(fā)期，一個(gè)是在胚胎發(fā)育10周左右，IPC主要由RG大量產(chǎn)生，而另一個(gè)峰值則發(fā)生在胚胎發(fā)育16周左右，IPC由oRG大量產(chǎn)生。正是通過(guò)IPC在這兩個(gè)爆發(fā)期的形成，數量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時(shí)期內快速生成，進(jìn)而形成結構復雜、功能豐富的前額葉皮層。
Monocle分析解釋人前額葉皮層發(fā)育的細胞譜系圖
在前額葉皮層中起著(zhù)尤為關(guān)鍵作用的是眾多神經(jīng)元細胞。絕大部分新生神經(jīng)元在人類(lèi)胎兒出生前就已經(jīng)開(kāi)始分化和遷移，但當前研究對這些關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育事件的具體發(fā)生時(shí)間并不清晰。通過(guò)對神經(jīng)元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，研究首次揭示了在人類(lèi)大腦前額葉皮層發(fā)育過(guò)程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個(gè)關(guān)鍵階段：8-12周，神經(jīng)干細胞大量增殖階段；13-16周，神經(jīng)干細胞分化并大量產(chǎn)生新生神經(jīng)元同時(shí)伴隨著(zhù)新生神經(jīng)元的遷移階段；19-26周，神經(jīng)元開(kāi)始逐漸成熟，表達關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )階段。神經(jīng)元細胞形成具有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的過(guò)程是大腦發(fā)育的一個(gè)非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對人類(lèi)圍產(chǎn)期26周的前額葉皮層進(jìn)行了深入功能研究，發(fā)現在前額葉皮層中很多神經(jīng)元已具備正常發(fā)放鈉鉀電流的能力，深層腦區神經(jīng)元已具備發(fā)放EPSC和IPSC等功能。
此外，該研究也對腦發(fā)育領(lǐng)域內一直存在分歧的問(wèn)題進(jìn)行了探索。例如抑制性神經(jīng)元是否能在皮層中原位產(chǎn)生的問(wèn)題，一種觀(guān)點(diǎn)認為皮層的抑制性神經(jīng)元只來(lái)源于位于大腦腹側的神經(jīng)節隆起區域（ganglionic eminence），并遷移到皮層；另一種觀(guān)點(diǎn)認為，有少量抑制性神經(jīng)元可能是皮層自身原位產(chǎn)生。在該研究中，研究人員通過(guò)單細胞轉錄組測序和免疫染色等技術(shù)手段發(fā)現，在早期前額葉皮層中已存在少量抑制性神經(jīng)元的前體細胞，但這部分前體細胞大多數處于細胞周期的靜息期，很可能暫時(shí)并不具備分裂生成神經(jīng)元的活性。同時(shí)，轉錄組數據分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元的成熟要早于抑制性神經(jīng)元。
王曉群、喬杰、湯富酬、張軍為該研究論文的共同通訊作者，博士研究生鐘穗娟、張書(shū)，博士范曉英、吳倩、閆麗盈為共同第一作者。該研究得到了國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃、中科院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金等的資助。相關(guān)研究成果以Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex為題發(fā)表在《自然》上。
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