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今天《自然藥物發(fā)現》雜志發(fā)表一篇由哈佛大學(xué)醫學(xué)院兩位學(xué)者撰寫(xiě)的文章，介紹當前激酶抑制劑藥物研發(fā)趨勢、面臨挑戰、以及業(yè)界解決這些問(wèn)題的技術(shù)革新?，F在激酶抑制劑開(kāi)始從腫瘤向其它疾病擴張、在腫瘤內部也從傳統的受體激酶向更廣泛的如轉錄激酶擴展。激酶抑制劑的主要問(wèn)題包括病人耐藥速度較快、靶點(diǎn)確證技術(shù)難度大、化合物選擇性差等。針對這些難題業(yè)界的技術(shù)創(chuàng )新包括尋找更多與不可逆抑制劑反應的絲氨酸、開(kāi)發(fā)蛋白降解誘導劑如PROTAC、使用DEL化合物庫等。在選擇性鑒定方面多種技術(shù)最近幾年得到廣泛應用，如KiNative、Kinobeads、TPP（CETSA的一個(gè)應用）等。
藥源解析
激酶是的蛋白家族之一，人體有518個(gè)激酶，催化蛋白、脂類(lèi)磷酸化。磷酸是極性的基團之一，多數生物物質(zhì)加上磷酸后理化性質(zhì)會(huì )發(fā)生巨大變化，生命過(guò)程利用這個(gè)類(lèi)似烽火臺的化學(xué)反應傳播信息。繼格力維2001年上市后現在已有38個(gè)激酶抑制上市，但除了JAK抑制劑外絕大多數都是腫瘤藥物。主要原因是1/3的蛋白組可能被磷酸化，但是這些激酶的結合腔卻十分相似，選擇性抑制其中一個(gè)非常困難。這如同用斧頭刮胡子，精度不太匹配。
這個(gè)選擇性問(wèn)題在臨床上表現為毒副作用較大，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中也令靶點(diǎn)確證十分困難。這兩個(gè)因素都把激酶抑制劑限制在腫瘤領(lǐng)域。腫瘤患者因為生命受到威脅需要被迫承受毒副作用，而腫瘤藥物開(kāi)發(fā)因為活性比較容易觀(guān)察（細胞增長(cháng)速度）所以即使選擇性差也可能比較可靠地優(yōu)化先導物。但是激酶顯然不僅與腫瘤有關(guān)，事實(shí)上絕大多數重要疾病可能都與激酶活性異常有關(guān)，所以提高激酶抑制劑選擇性、完善腫瘤以外疾病靶點(diǎn)確證和激酶藥物優(yōu)化體系意義重大。
提高選擇性的一個(gè)策略是利用蛋白降解技術(shù)如PROTAC。這個(gè)技術(shù)因為涉及生物過(guò)程比較復雜，不是與目標蛋白結合就能降解這個(gè)蛋白，所以即使選擇性很差的化合物變成PROTAC后也可能選擇性很好。另一個(gè)策略是利用深度搜索化學(xué)空間的新技術(shù)如DEL，作者再次提到了葛蘭素著(zhù)名的RIPK1抑制劑。第三個(gè)策略是利用不可逆抑制。這有點(diǎn)令人難以理解因為不可逆抑制劑的臭名就來(lái)自脫靶副作用。但是因為不可逆抑制劑類(lèi)似PROTAC需要兩個(gè)步驟（結合、反應），所以增加了優(yōu)化選擇性的空間。另外作者舉一個(gè)軟藥例子也比較有趣。這個(gè)不可逆抑制劑很快被降解失活，所以與目標蛋白反應以后就被代謝了，增加了選擇性。
測定選擇性也是一個(gè)技術(shù)障礙，因為測定一個(gè)化合物與一個(gè)特定蛋白結合容易、但測定與幾萬(wàn)個(gè)蛋白的結合則是完全不同的問(wèn)題?，F在激酶內部選擇性的鑒定技術(shù)有兩大類(lèi)。一是直接測量每個(gè)激酶亞組代表性激酶活性，然后外推到整個(gè)激酶家族。二是蛋白捕捉，即用一個(gè)與所有激酶結合的探針?lè )肿优c目標分子競爭，然后測量哪些激酶的探針?lè )肿記](méi)有被目標分子取代。激酶以外的選擇性更復雜，現在細胞內蛋白變性溫度（CETSA）是最成熟的技術(shù)，化合物進(jìn)入細胞后與蛋白結合、參與結合的蛋白變性溫度會(huì )升高，所以可以在真實(shí)細胞環(huán)境內測量藥物對所有表達蛋白的選擇性。
靶點(diǎn)確證因為化合物選擇性通常較差很難得到可靠結論，而全新靶點(diǎn)的生物功能也未知因素很多。這造成一個(gè)蛋、雞死循環(huán)，即使你的化合物已經(jīng)選擇性好到可以治病也很難被現在的優(yōu)化系統發(fā)現、尤其是非腫瘤藥物。多數靶點(diǎn)發(fā)現來(lái)自基因學(xué)研究，雖然RNA敲低、DNA敲除技術(shù)也存在選擇性問(wèn)題，但至少對激酶來(lái)說(shuō)比化合物通常還好一點(diǎn)。一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是這些技術(shù)降低的是整個(gè)蛋白濃度，而化合物只抑制其催化功能。如果致病原因是一個(gè)激酶的催化外功能如與其它蛋白的結合，那么你化合物再好也不可能重復基因學(xué)研究結果。一個(gè)辦法是用誘導蛋白降解技術(shù)把整個(gè)蛋白降解，但這個(gè)技術(shù)現在還在嬰兒期。對于純抑制劑開(kāi)發(fā)現在有一個(gè)叫做失活蛋白敲入技術(shù)用于靶點(diǎn)確證，即把天然蛋白敲除、但加入一個(gè)沒(méi)有催化活性但保留其它性質(zhì)的代替激酶。如果這種動(dòng)物對抗某個(gè)疾病，則該激酶抑制劑有效可能性很大。激酶抑制劑藥物路在何方？提高選擇性、改善優(yōu)化體系。
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