急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）為起源于淋巴干祖細胞克隆增殖的血液系統惡性疾病，并且它是兒童中最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型。近日，附屬瑞金醫院、上海市血液學(xué)研究所、醫學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的蒙國宇團隊與陳竺、陳賽娟團隊合作，針對B-ALL(急性B淋巴細胞白血病)致病基因DUX4/IGH展開(kāi)了系列研究，闡明了DUX4/IGH如何驅動(dòng)B-ALL發(fā)病的具體分子和結構生物學(xué)基礎。相關(guān)成果發(fā)表于血液學(xué)領(lǐng)域知名雜志Leukemia（IF=~12）。
位于4號染色體端粒上的DUX4基因序列插入到14號染色體上的免疫球蛋白重鏈（IGH）內部，形成DUX4/IGH融合基因并異常高表達，其存在是B-ALL分類(lèi)的一個(gè)重要新型標志物。DUX4蛋白是一個(gè)雙同源盒轉錄因子，包含氮端兩個(gè)識別DNA的同源結構域HD1和HD2，以及碳端招募相關(guān)轉錄因子的CTD結構域。DUX4的表達異常先前報道于面肩肱型肌營(yíng)養不良癥（FSHD）。在本研究中，蒙國宇團隊通過(guò)分析ChIp-seq數據并挖掘出DUX4與下游靶基因結合的核心DNA序列。該團隊大膽假設，DUX4/IGH癌蛋白與靶點(diǎn)基因結合可能是白血病發(fā)病的重要節點(diǎn)事件，并通過(guò)結構生物學(xué)為重要切入點(diǎn)，探究DUX4/IGH引發(fā)白血病的致病機理。申請人團隊首先通過(guò)晶體學(xué)手段解析出2種不同的DUX4結構，即不與DNA底物結合的Apo-DUX4和與DNA結合的DUX4-DNA復合物結構。然后，通過(guò)結構比對確認DUX4/IGH與靶基因（TAATCTAAT）結合的方式和相互作用的空間位點(diǎn)。在結構生物學(xué)的基礎上，通過(guò)定點(diǎn)突變，在分子、細胞和動(dòng)物水平上分別進(jìn)行功能驗證。研究結果一致指出，DUX4-DNA的結合對白血病發(fā)病有非常重要的意義：破壞DUX4與DNA的結合將嚴重抑制DUX4/IGH對靶基因的激活，進(jìn)而破壞DUX4/IGH對B細胞的分化抑制、增殖效應等癌蛋白功能。
這項研究在一定程度上闡釋了DUX4/IGH在B-ALL中的發(fā)病機制。改變或抑制其與DNA的相互作用可能會(huì )抑制白血病的發(fā)生，從而為治療該類(lèi)白血病提供新的靶點(diǎn)，同時(shí)也為白血病的治療提供新思路。蒙國宇研究員和陳賽娟研究員為該文共同通訊作者，博士研究生董雪、博士后張偉娜、博士后武海燕和副研究員黃金艷為共同第一作者。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
