腦膜瘤
目前，腦膜瘤(Meningiomas)是最常見(jiàn)的顱內腫瘤。據估計，其發(fā)病率大約為7.86/10萬(wàn)。腦膜瘤多發(fā)于中老年患者，尤其是在65歲以后，其患病風(fēng)險隨年齡增長(cháng)而增加。對腦膜瘤發(fā)病病灶進(jìn)行統計，90%位于顱內，10%位于脊髓膜。
從良惡性來(lái)看，大約80%的腦膜瘤屬于良性，相當于WHO分級中的I級；20%的腦膜瘤會(huì )進(jìn)展為惡性，相當于WHO分級中的II、III級。絕大多數腦膜瘤通過(guò)手術(shù)即可治愈，但仍有約20%的病例會(huì )復發(fā)，進(jìn)展為惡性腫瘤。這部分進(jìn)展性腦膜瘤預后較差，亟待更有精準的治療方法。
近年來(lái)，得益于分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，腦膜瘤各分型的突變基因正逐步鑒定出來(lái)，這為進(jìn)展性腦膜瘤的精準治療鋪就了道路。
腦膜瘤WHO分型分級標準
表1列出了2016年WHO制定的腦膜瘤分型分級標準，這一標準將腦膜瘤分為15個(gè)亞型，并用I、II、III級標示腫瘤亞型的良惡性。此外，這一標準充分吸收近年來(lái)有關(guān)腦膜瘤的遺傳學(xué)研究進(jìn)展，在15個(gè)腦膜瘤亞型中，9個(gè)亞型鑒定出了突變基因。
表1 WHO制定的腦膜瘤分型分級標準（2016版）
組織部位、基因和靶點(diǎn)分布
研究發(fā)現，腦膜瘤發(fā)病部位不同，其遺傳分子學(xué)特征也有很大的不同，進(jìn)而治療方式也會(huì )相應改變。比如，凸性腦膜瘤（Convexity meningiomas）常見(jiàn)NF2和SMARCB1基因突變；顱底腦膜瘤（Skull-base meningiomas）常見(jiàn)AKT1、SMO、KLF4、TRAF7、POLR2A和PIK3CA等基因突變；脊髓腦膜瘤（Spinal cord meningiomas）常見(jiàn)SMARCE1基因突變，如圖1所示。
圖1 各發(fā)病部位的腦膜瘤分子遺傳學(xué)特征
凸性或顱底腦膜瘤的大多數基因改變，會(huì )從根本上驅動(dòng)關(guān)鍵的促有絲分裂通路，包括磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和胞外信號調控激酶(ERK)；基因突變還會(huì )使酪氨酸激酶受體超表達，如血管內皮生長(cháng)因子受體(VEGFR)、血小板源生長(cháng)因子受體(PDGFR)或胰島素樣生長(cháng)因子受體(IGFR)。
因此，目前對一些非可切除、復發(fā)和/或具有侵襲性的高等級腦膜瘤，正進(jìn)行治療藥物的評估，如酪氨酸激酶抑制、AKT抑制和mTOR抑制，其作用機理如圖2所示。值得一提的是，直接靶向DNA的治療藥物曲貝替定(trabectedin)的在體外試驗中已經(jīng)顯示出良好的結果，目前正在進(jìn)行大規模臨床試驗。
圖2 復發(fā)性腦膜瘤治療藥物類(lèi)型
腦膜瘤治療藥物
許多細胞信號通路已經(jīng)被確定為腦膜瘤生長(cháng)的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通道和Hedgehog通道。圖3概述了目前腦膜瘤可供選擇的治療方法，囊括了各種分子靶點(diǎn)。根據病人自身生物標記物，選擇合適的治療藥物。如表2所示。
圖3 腦膜瘤活化信號通路與靶向藥物概覽
表2 腦膜瘤候選靶向藥物
結語(yǔ)
腦膜瘤是最常見(jiàn)的顱內腫瘤。除了常見(jiàn)的突變基因NF2以外，近兩年發(fā)現了SMO, AKT1, TRAF7, KLF4, PIK3CA 和POLR2A等突變基因，SMO, AKT1和TERT啟動(dòng)子的突變會(huì )增加疾病復發(fā)的風(fēng)險，可以作為疾病不良預后的指標。以甲基化為基礎的腦膜瘤分類(lèi)是一種很有前景的方式，可以使不同類(lèi)型的患者獲得合適的治療和監測。新的小鼠模型支持NF2和其他基因在腫瘤進(jìn)展中的作用。
盡管對侵襲性和/或復發(fā)性腦膜瘤的治療主要集中在外科手術(shù)和/或放射治療上，但是這些新的基因發(fā)現為醫學(xué)治療提供了替代的途徑，并且很多治療方案正在進(jìn)行臨床試驗。因此，基因組學(xué)改變了我們對腦膜瘤分子遺傳學(xué)的認識，正在進(jìn)行的臨床試驗有可能改變腦膜瘤的治療方法。
參考文獻
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