乳腺癌和肺癌仍然是世界上導致女性因癌癥而死亡的兩個(gè)最主要的原因。因為降低這兩種癌癥高死亡率方面的進(jìn)展有限，患者們迫切需要新的藥物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上發(fā)表的兩項研究表明，一種名為I-BET-762的BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑制劑不但可以在小鼠腫瘤模型中將已有腫瘤細胞的數目削減80%，而且可以防止50%的人類(lèi)癌前細胞發(fā)生癌變。
BET家族蛋白能夠通過(guò)蛋白中的溴結構域與乙?；娜旧|(zhì)結合，從而在表觀(guān)遺傳學(xué)水平上對基因表達進(jìn)行調控。目前有的BET抑制劑正在臨床試驗中檢驗它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內的多種癌癥的療效。密西根州立大學(xué)（Michigan State University）藥理與毒理學(xué)系的副教授Karen Liby博士率領(lǐng)的研究團隊發(fā)現，抑制BET家族蛋白功能的I-BET-762小分子抑制劑能夠在腫瘤細胞和免疫細胞中抑制包括c-Myc，pSTAT3和pERK在內的多個(gè)與癌癥發(fā)生相關(guān)的重要基因的表達。這不但導致了腫瘤細胞增生的停滯，而且改變了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞種群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中，I-BET-762 都可以顯著(zhù)推遲腫瘤的發(fā)展。
▲Karen Liby博士和Jamie Bernard博士（圖片來(lái)源：Michigan State University官方網(wǎng)站）
而Karen Liby博士的同事，藥理與毒理學(xué)系的助理教授Jamie Bernard博士則將Liby博士的發(fā)現應用在癌前細胞上。這些細胞有可能成為致癌細胞，但是它們還沒(méi)有完全癌變。
“將近50萬(wàn)新癌癥患者的腫瘤與肥胖癥有關(guān)，”Bernard博士說(shuō)：“有證據表明，內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和高脂肪飲食（high-fat diets，HFD）會(huì )增加癌癥患病風(fēng)險。雖然目前的癌癥治療方法能夠降低癌癥的死亡率，但是與肥胖相關(guān)的癌癥案例數目還在不斷增加。”
VAT分泌的FGF-2能夠刺激上皮細胞的癌變，而B(niǎo)ernard博士率領(lǐng)的研究團隊發(fā)現攜帶VAT的小鼠的表皮組織中c-Myc表達水平升高?；贗-BET-762降低腫瘤細胞中c-Myc基因表達的功能，研究人員決定檢測它能否抑制VAT和FGF-2導致的細胞癌變。實(shí)驗結果表明在VAT激發(fā)癌變的細胞培養模型和FGF-2激發(fā)癌變的小鼠模型中，I-BET-762能夠顯著(zhù)降低VAT和FGF-2引發(fā)的細胞癌變并且在幾種皮膚和乳腺上皮細胞系中抑制VAT引發(fā)的c-Myc基因表達。
雖然I-BET-762只能顯著(zhù)推遲而不能完全防止脂肪組織引發(fā)的癌變，但是這些研究表明從表觀(guān)遺傳學(xué)角度來(lái)阻斷肥胖與癌癥之間聯(lián)系的可行性。由于BET家族蛋白只是多種表觀(guān)遺傳因子之一，有理由相信靶向其它表觀(guān)遺傳機制的單一或組合療法，可能更有效地阻斷肥胖與癌癥之間的聯(lián)系。鑒于肥胖癥在世界范圍的流行程度和它對癌癥發(fā)生的作用，這項研究將為防治眾多高?；颊叩陌┌Y發(fā)生帶來(lái)重大影響。
參考資料：
[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors’ potential to prevent obesity-related cancer growth
[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks
[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation
[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762
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