David Grainger博士是Methuselah Health公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Methuselah）的首席執行官，他堅信蛋白質(zhì)穩定性，而不是過(guò)去的抗衰老研究所認為的DNA穩定性，是理解人類(lèi)衰老時(shí)鐘的關(guān)鍵。

       Methuselah是一家位于英國劍橋Barbraham的藥物開(kāi)發(fā)公司，專(zhuān)注于研究蛋白質(zhì)組不穩定性在與衰老有關(guān)的多種人類(lèi)疾病中的作用。衰老是許多中老年人重大疾病發(fā)生的基礎，這些迄今為止藥物治療效果不佳的疾病，是尚未滿(mǎn)足的醫療需求。

       Methuselah的團隊已經(jīng)開(kāi)發(fā)了分析平臺，可以檢測許多不同蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，開(kāi)發(fā)出鑒定衰老相關(guān)疾病發(fā)病機制的新靶點(diǎn)的方法。Methuselah由知名的生命科學(xué)風(fēng)投機構Medicxi創(chuàng )立。 除了領(lǐng)導Methuselah 公司，Grainger博士還是Medicxi風(fēng)投機構的共同創(chuàng )始人之一。

       另外，他還參與創(chuàng )立了兩家公司，XO1（2015年被強生收購）和Funxional Therapeutics。Grainger博士在劍橋大學(xué)醫學(xué)院領(lǐng)導一個(gè)國際知名的研究團隊，他在國際著(zhù)名期刊上發(fā)表了80多篇第一作者的論文，包括Nature，Science和Nature Medicine。他還擁有150項授權和申請的專(zhuān)利，同時(shí)還是英國心臟基金會(huì )轉化獎委員會(huì )的主席。

       記者最近采訪(fǎng)了Grainger博士，他向我們分享了Methuselah的臨床方向和目標，以及研究延長(cháng)人類(lèi)壽命的未來(lái)走向。

       Q：您如何定義衰老？這是一種疾病嗎？或者是一組特定的疾??？

       David Grainger博士：簡(jiǎn)單理解，衰老是隨著(zhù)時(shí)間的流逝而發(fā)生的特征變化。就像一瓶上好的紅酒，這些變化可以是積極的，也可以是消極的。從某種意義上說(shuō)，童年的成長(cháng)就是衰老——隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，個(gè)體的特征和能力也在發(fā)生變化。但是這種積極的變化通常被稱(chēng)為“成長(cháng)”，而“衰老”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，至少對人來(lái)說(shuō)，是特指功能的退化。

       幸運的是，有一個(gè)更簡(jiǎn)單的科學(xué)定義：衰老是人口死亡率隨時(shí)間的變化，這個(gè)變化體現在經(jīng)典的Gompertz方程中。很簡(jiǎn)單，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，死亡的幾率就會(huì )增加，起初增長(cháng)率相當緩慢，但到了90歲，人類(lèi)的死亡率會(huì )呈指數級增長(cháng)。這個(gè)公式同時(shí)還描述了人類(lèi)的許多與年齡有關(guān)的退行性疾病的發(fā)生概率，如糖尿病，骨質(zhì)疏松癥或阿茲海默病。

       所有衰老背后的生物學(xué)的一個(gè)簡(jiǎn)單問(wèn)題是，為什么應該如此？為什么我們的特征和能力在數十年內保持一致，然后非常劇烈地下降？編碼蛋白質(zhì)的DNA基本上保持不變，但我們?yōu)槭裁磿?huì )死亡？

       在Methuselah，我們認為與年齡相關(guān)的疾病，以及最終的死亡，就像同一個(gè)基本過(guò)程的不同方面——神秘的，到目前為止無(wú)法解釋的生物過(guò)程導致了Gompertz曲線(xiàn)。我們的使命是理解基礎生物學(xué)原理，這樣我們就能夠進(jìn)行干預，防止與年齡有關(guān)的疾病，并最終延長(cháng)壽命。

       Q：您公司的抗衰老技術(shù)是什么？你們如何應用這些技術(shù)？

       David Grainger博士：我們的技術(shù)基于我們的科學(xué)創(chuàng )始人Miroslav Radman教授十多年前的一個(gè)驚人發(fā)現。Radman教授正在研究一種稱(chēng)為Deinococcus radiodurans的抗輻射細菌，并將其與常見(jiàn)的大腸桿菌暴露于大劑量輻射下進(jìn)行比較。

       ▲Miroslav Radman教授(圖片來(lái)源：EMBL）

       當輻射大于1Gy γ射線(xiàn)時(shí)，大腸桿菌的DNA會(huì )斷裂，蛋白質(zhì)被自由基氧化，細菌死亡。有趣的是，抗輻射細菌的DNA也會(huì )被1GY的γ輻射破壞，但是這種細菌會(huì )想辦法將斷裂的DNA拼接在一起并存活下來(lái)。它們能做到這一點(diǎn)的原因是它們的蛋白質(zhì)能夠抵抗氧化損傷。這告訴我們，蛋白質(zhì)穩定性，而不是DNA穩定性，是衰老的基本時(shí)鐘。

       因此，Methuselah成立的目的是開(kāi)發(fā)一個(gè)能夠以定量準確的方式尋找受損蛋白質(zhì)的平臺，因此我們可以檢驗衰老（和經(jīng)典Gompertz曲線(xiàn)）起源于受損蛋白質(zhì)變異積累的假說(shuō)。如果我們能夠識別這些積累的受損變異，我們就有機會(huì )設計治療方案來(lái)預防或移除它們。

       我們花了4年時(shí)間構建平臺，從患有各種年齡相關(guān)疾病的患者身上提取生物樣本，以確定阿茲海默病等疾病的發(fā)病原因，因為蛋白質(zhì)水平的損傷并沒(méi)有在基因組中編碼，導致傳統的遺傳學(xué)方法無(wú)法發(fā)現這些病因。

       Q：你們的技術(shù)要實(shí)現什么目標？是為了改善生活質(zhì)量還是延長(cháng)平均壽命？

       David Grainger博士：最終，我們希望Methuselah能夠延長(cháng)人類(lèi)平均壽命。我們相信能夠首次揭示為什么疾病和死亡的風(fēng)險會(huì )隨年齡呈指數級增長(cháng)，并且我們相信有辦法減緩衰老的基本時(shí)鐘。

       這樣做會(huì )提高生活質(zhì)量和平均壽命，因為減緩衰老的基本時(shí)鐘將延長(cháng)疾病發(fā)生風(fēng)險升高之前的時(shí)間。這與預防某種疾病癥狀的方法截然不同——預防可能會(huì )延長(cháng)壽命，但是，延長(cháng)的歲月仍然會(huì )受到年齡相關(guān)疾病的困擾。

       靶向衰老的中心時(shí)鐘，幾十年來(lái)，甚至幾個(gè)世紀以來(lái)，一直是抗衰老科學(xué)的夢(mèng)想。但是在過(guò)去的五六十年里——可以說(shuō)是人類(lèi)歷史上唯一一個(gè)有足夠的科學(xué)能力來(lái)正確理解生物學(xué)的時(shí)期——聚焦DNA作為衰老中心時(shí)鐘使抗衰老研究止步不前。在Methuselah Health，我們稱(chēng)之為以DNA中心。

       通過(guò)將這一焦點(diǎn)轉移到蛋白質(zhì)上，Radman教授已經(jīng)在該領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展。實(shí)際上，Methuselah平臺就是望遠鏡，它使我們能夠發(fā)現蛋白質(zhì)穩定性及其在衰老中的作用。

       Q：什么是以DNA為中心，為什么它是你們Methuselah Health的核心主題？

       David Grainger博士：我們寫(xiě)過(guò)很多關(guān)于誤將DNA作為中心時(shí)鐘的報道。遺傳學(xué)在幫助我們理解某一類(lèi)疾病方面非常強大——當DNA的信息產(chǎn)生遺傳錯誤時(shí)，疾病由于生物體發(fā)育不正常而產(chǎn)生。其中一些疾病可能發(fā)生在生命的后期（除了我們通常認為的“成長(cháng)”之外），但它們共同點(diǎn)在于未能以方式建立有機體。

       但是，這些疾病從來(lái)沒(méi)有在人群中表現出Gompertz動(dòng)力學(xué)特征——在生命中特定十年里它們的發(fā)病率會(huì )達到頂峰，如果那時(shí)你還沒(méi)有患病，就可能永遠也不會(huì )患病。這與年齡相關(guān)的疾病非常不同，隨著(zhù)時(shí)間的推移，年齡相關(guān)疾病的發(fā)生概率會(huì )不可避免地增加。

       由于遺傳學(xué)在確定這些“年齡無(wú)關(guān)”疾病的成因方面取得了成功，科學(xué)界認為，年齡相關(guān)性疾病也具有相似的或者更復雜的起源，更大范圍的基因研究（最終是整個(gè)人類(lèi)基因組測序）將揭示衰老的基本時(shí)鐘。

       但是，第一個(gè)人類(lèi)基因組序列發(fā)表20年后，我們對生物衰老和與年齡相關(guān)疾病背后的機制的理解并沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)展。

       對我們來(lái)說(shuō)，這種可怕的失敗是完全可以理解的。如果你找錯了地方，你可以永遠找不到想要的東西。通過(guò)將重點(diǎn)轉移到蛋白質(zhì)穩定性領(lǐng)域，我們認為已經(jīng)找到了支撐衰老和年齡相關(guān)疾病的核心機制。

       Q：您能簡(jiǎn)單介紹一下Methuselah的理論嗎？即檢測蛋白質(zhì)組不穩定性可以幫助解開(kāi)一些與年齡有關(guān)的退行性疾病的奧秘，以及衰老本身的一些機制。

       David Grainger博士：蛋白質(zhì)損傷在很大程度上被忽略是衰老的原因，因為假設只要DNA序列完好無(wú)損，就可以輕松制作新的蛋白質(zhì)拷貝。這在絕大多數情況下是正確的，因為受損蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)更不穩定。很快，受損的蛋白質(zhì)會(huì )被清除和替換。

       但偶爾，受損的蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)具有更長(cháng)的半衰期?，F在發(fā)生了一些不希望的事情：逐漸地，隨著(zhù)時(shí)間的推移，受損變異體的比例增加，直到它開(kāi)始影響組織的功能。如果半衰期很長(cháng)（可能是因為受損的變異體錯誤地未被降解），那么即使基因序列保持不變，受損蛋白質(zhì)也可能占據主要地位。如果以DNA為中心的科學(xué)家意識到這種事情的發(fā)生是多么的容易，他們會(huì )非常震驚。

       我們相信這些長(cháng)壽命的受損蛋白質(zhì)（我們稱(chēng)之為超穩定危險變異體或HSDVs）的積累是年齡相關(guān)疾病發(fā)展的基礎。通過(guò)應用Methuselah平臺，我們可以看到HSDVs，從而了解我們需要靶向哪些通路來(lái)預防這些疾病。

       也許最令人興奮的是，HSDVs也可以解釋Gompertz曲線(xiàn)。如果HSDVs只會(huì )達到一個(gè)平衡水平（假設恒定的發(fā)生率和半衰期），將產(chǎn)生與時(shí)間無(wú)關(guān)的疾病發(fā)生率（如DNA突變引起的疾?。?，但如果HSDVs在蛋白質(zhì)轉化機制中累積，則可以建立一個(gè)反饋回路。由于受損蛋白質(zhì)在核糖體中積累，將降低翻譯的保真度，從而產(chǎn)生更多的受損蛋白質(zhì)。最終，核糖體將會(huì )只生產(chǎn)劣質(zhì)蛋白質(zhì)。

       Methuselah有嚴謹的證據，證明生物衰老的中心時(shí)鐘是翻譯的保真度。一旦了解了基本的生物機制，就有機會(huì )介入。

       Q：你們的商業(yè)模式與傳統生物技術(shù)或醫藥公司是否有不同？如果有，是什么區別？

       David Grainger博士：沒(méi)有。理解衰老與理解任何其他生物過(guò)程沒(méi)有什么不同。開(kāi)發(fā)能預防與年齡相關(guān)的疾病，甚至延緩衰老的基本生物鐘的干預措施，與開(kāi)發(fā)傳統藥物沒(méi)有區別。唯一的區別在于我們在哪里尋找干預的靶點(diǎn)。

       我們的問(wèn)題是我們揭示的核心機制的重要性。完全沒(méi)有理由擔心，從Methuselah平臺中獲得的洞見(jiàn)會(huì )提供預防許多常見(jiàn)疾病的靶點(diǎn)，從動(dòng)脈粥樣硬化到骨關(guān)節炎，從糖尿病到自身免疫，從神經(jīng)退行性疾病到衰老本身。靶點(diǎn)太多會(huì )考驗一家全球化醫藥公司的能力，更不用說(shuō)小型生物技術(shù)公司了。因此，我們的商業(yè)模式是與醫藥公司在特定疾病領(lǐng)域建立合作伙伴關(guān)系，只要他們能夠幫助我們利用這些新生物學(xué)發(fā)現。

       Q：你們已經(jīng)建立，或者說(shuō)希望建立什么樣的全球合作伙伴關(guān)系？

       David Grainger博士：Methuselah非常幸運，由著(zhù)名的大型風(fēng)險投資公司Verily healthcare創(chuàng )立，擁有強生，葛蘭素史克，諾華和Google Verily風(fēng)投的投資，以及他們的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )的成員。這些關(guān)系和資本支持了我們平臺的發(fā)展，使我們能夠將Radman教授對細菌的獨到見(jiàn)解轉化為一個(gè)統一的模型來(lái)解釋人類(lèi)的生物衰老。

       展望未來(lái)，我們目前正與多家全球領(lǐng)先的醫藥公司拓展戰略合作關(guān)系，為重大疾病尋求預防藥物，我們預計今年晚些時(shí)候將宣布這些合作。

       Q：您預計抗衰老藥物多久可以上市？

       David Grainger博士：在Methuselah開(kāi)始研究蛋白質(zhì)穩定性之前，由于不了解生物衰老的基本時(shí)鐘以及疾病和死亡的Gompertz動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)背后的原因，這個(gè)目標看起來(lái)遙不可及，預防年齡相關(guān)的退行性疾病都不可期待，更不用說(shuō)延長(cháng)壽命。

       即使有了Methuselah平臺所提供的洞見(jiàn)，我們也必須現實(shí)地認識到，發(fā)明能預防像阿茲海默病的疾病的藥物需要時(shí)間。如果我們提到的新靶點(diǎn)被發(fā)現了，可能需要十年時(shí)間才能看到第一個(gè)藥物被批準上市。不幸的是（從藥物開(kāi)發(fā)的角度來(lái)看），與年齡有關(guān)的疾病是緩慢地發(fā)生，這就增加了臨床試驗的規模和周期，雖然更深入地了解生物學(xué)機制有可能發(fā)現生物標志物來(lái)簡(jiǎn)化藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，但是加快新藥上市的速度仍然有限。

       的獎勵，也是的挑戰，將是利用這些洞見(jiàn)來(lái)設計一種安全調節（生物）衰老中心時(shí)鐘的干預措施。這種藥物可以延緩所有與年齡有關(guān)的疾病的風(fēng)險，使患者獲得多年無(wú)疾病的額外生命周期。但是臨床開(kāi)發(fā)的道路將更具挑戰性。Methuselah可能是人類(lèi)歷史上第一次了解衰老的生物學(xué)特性，從而設計出真正的長(cháng)生不老藥的公司，但即使如此，在未來(lái)的20年內，也很難看到這種藥物能夠用到患者身上。

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀(guān)展！