一、指南簡(jiǎn)介
2018年4月6日，FDA發(fā)布指南草案——《將孕婦納入臨床試驗的科學(xué)倫理考量行業(yè)指南》（Pregnant Women:Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry）。
根據目前FDA對孕婦納入臨床試驗這一問(wèn)題的思考，該指南提供了關(guān)于如何及何時(shí)將孕婦納入藥物和治療性生物制品藥物研發(fā)臨床試驗的建議。具體而言，本指南支持通過(guò)一種“患者知情且平衡風(fēng)險效益的方式”收集其懷孕期間使用藥物和生物制品的數據，將孕婦合理地納入臨床試驗中，并全面關(guān)注潛在的胎兒風(fēng)險。該指南旨在作為FDA、藥品生產(chǎn)商、學(xué)術(shù)界、機構審查委員會(huì )（institutional review boards，IRBs）和其他參與孕婦臨床試驗的人員等后續討論的重點(diǎn)。
本指南討論了在考慮將孕婦納入藥物研發(fā)臨床試驗時(shí)應該解決的科學(xué)和倫理問(wèn)題。從科學(xué)和倫理的角度來(lái)看，孕婦人群的健康是復雜的，因為孕婦和胎兒的健康相互依存，需要考慮藥物治療對孕婦和胎兒的風(fēng)險和效益。本指南中討論的科學(xué)和倫理問(wèn)題適用于招募懷孕受試者的臨床試驗和允許受試者懷孕后繼續進(jìn)行的臨床試驗。
本指南中提供的一些信息適用于治療妊娠特異性疾?。ㄈ缭绠a(chǎn)，先兆子癇）的藥物，但更多的關(guān)注具有生殖潛力的女性的?；技膊?。這類(lèi)女性可能患有需要的治療慢性疾病或急性醫療問(wèn)題，并可能多次懷孕。
該指南不討論一般臨床試驗設計或統計分析問(wèn)題。這些主題在下述文件中討論：ICH指南E9臨床試驗統計原則，E10臨床試驗中對照組的選擇和相關(guān)問(wèn)題，以及ICH指南草案E9（R1）臨床試驗的統計原則：附錄：臨床試驗中Estimands以及敏感性分析?！度焉锲谒幋鷦?dòng)力學(xué)行業(yè)指南草案——研究設計、數據分析，對劑量和標簽的影響》（Pharmacokinetics in Pregnancy——Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling）以及某些針對特定疾病和藥物類(lèi)別的指南可能包含藥物研發(fā)期間研究妊娠期女性其他應注意的事項。
一般來(lái)說(shuō)，FDA的指南文件并不具有法律強制力。相反，指南描述了目前FDA關(guān)于某一主題的想法，應將其視為建議，除非引用具體的監管或法定要求。
二、將孕婦納入臨床試驗的一般準則
本指南提供了將孕婦納入臨床試驗的一般準則和注意事項。然而，每種藥物研發(fā)情況都是獨特的，需要個(gè)體化的臨床試驗設計方法，以促進(jìn)孕婦納入特定的藥物研發(fā)計劃。
FDA認為，在以下情況下，將患有需要治療的疾病或醫療狀況的孕婦納入臨床試驗中是合理的：
1、在上市后環(huán)境中（即FDA已批準的藥物）[1]
（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動(dòng)物的研究）；和
（2）對于來(lái)自臨床試驗的未妊娠女性或來(lái)自醫學(xué)文獻和/或關(guān)于孕婦使用的其他來(lái)源的初步安全性數據，存在已建立的安全性數據庫
（3）其他研究方法無(wú)法評估安全性。
2、在上市前環(huán)境中（即研究性藥物）
（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動(dòng)物研究）；
（2）臨床試驗顯示在研究背景以外不可獲得孕婦和/或胎兒直接效益或者不能通過(guò)任何其他方式獲得（例如其他批準的治療可能對孕婦沒(méi)有效果或可能沒(méi)有任何治療方案）。
上述條件也適用于正在研發(fā)用于治療妊娠特異性疾病的藥物。
3、在參加臨床試驗時(shí)懷孕的女性
（1）如果在臨床試驗中發(fā)現懷孕，應該進(jìn)行破盲（unblinding），以便根據胎兒是否已接觸試驗藥物、安慰劑或對照制劑提供咨詢(xún)。懷孕女性可以評估繼續或停止實(shí)驗的風(fēng)險和效益。選擇繼續進(jìn)行臨床試驗的孕婦應接受第二次知情同意程序，以反映對額外風(fēng)險-效益的考慮因素。
（2）如果胎兒已接觸試驗藥物，且女性繼續接受治療的潛在效益大于胎兒接觸研究藥物的風(fēng)險，那么參加臨床試驗時(shí)懷孕的女性應繼續使用研究性藥物。反之，停止孕婦治療，和/或將胎兒置于其他療法中接觸其他藥物。無(wú)論女性是否繼續進(jìn)行試驗，收集并報告妊娠結果是重要的。
三、懷孕人群疾病類(lèi)型和治療選擇的可用性
發(fā)起人應考慮疾病的發(fā)生率、疾病的嚴重程度（例如是否危及生命），以及其他治療方案的可用性和風(fēng)險。如果懷孕的患者沒(méi)有其他可行的治療選擇（例如耐藥性、藥物不耐受、禁忌癥、藥物過(guò)敏）來(lái)治療嚴重或危及生命的疾病或病癥，則這類(lèi)懷孕患者可能是適合參加臨床試驗的候選人。
四、招募孕婦受試者的時(shí)間
藥物研發(fā)過(guò)程中將孕婦納入臨床試驗的最適時(shí)間可能不同。非臨床生殖和發(fā)育毒理學(xué)研究一般應在臨床試驗招募孕婦前完成[2]。一般而言，對于非妊娠人群（包括具有生殖潛力女性在內的），第一階段和第二階段的臨床試驗應該在發(fā)起人將孕婦納入后期臨床試驗之前完成。發(fā)起人應該考慮下列情況是否適用于確定何時(shí)在藥物研發(fā)過(guò)程中招募孕婦受試者。
1、如果安全性數據或其他經(jīng)批準的（即安全有效的）可用治療方法有限：在這種情況下，孕婦在3期臨床試驗完成之前入組并接觸試驗藥物可能更合適。
2、如果治療選擇有限：在此情況下，根據風(fēng)險-效益考慮，在早期階段試驗中招募孕婦受試者可能有利。
3、如果在以前的研究中，具有針對其他適應癥或人群的藥物安全性數據：在這些情況下，根據風(fēng)險-效益考慮，可在早期階段試驗中招募孕婦受試者。
五、停止招募孕婦受試者的臨床試驗
以下情況，應停止正在招募孕婦的隨機對照臨床試驗：
1、合理規劃的中期分析表明對照組或活性藥物對照組的有效性更好。
2、有證據表明孕婦或胎兒由于接觸試驗藥物發(fā)生嚴重的不良事件，且認為風(fēng)險超過(guò)了藥物治療的潛在效益。停止臨床試驗的決定應應考慮替代性有效治療和潛在疾病風(fēng)險。HU-IFDPL）。
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