近日知名媒體Endpoints就近期A(yíng)lzheimer's disease(AD)新藥開(kāi)發(fā)所遭受的挫折、取得的進(jìn)展和若干改變發(fā)表了評論文章，并總結了生物制藥公司負責人對AD未來(lái)發(fā)展的個(gè)人觀(guān)點(diǎn)。今年2月份Merck終止其BACE藥物verubecestat的三期臨床研究，給其它BACE靶點(diǎn)相關(guān)藥物籠上陰影的同時(shí)，亦如近15年以來(lái)所有AD藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)縮影。然而所謂外行看熱鬧，內行看門(mén)道，如果與從事該領(lǐng)域研究的科學(xué)家近距離交流，你會(huì )感受到那些正發(fā)生在A(yíng)D療法研究中的步步革新。
在verubecestat開(kāi)展臨床三期之前，Merck公司的研發(fā)團隊一直堅信他們已經(jīng)找到了抗擊AD的正確方向和正確的藥物。BACE做為β淀粉樣蛋白理論的最重要靶點(diǎn)之一，理論上抑制該靶點(diǎn)可以消除上游淀粉樣蛋白的堆積來(lái)改善AD癥狀。Verubecestat正是基于該發(fā)病機理的藥物，然而臨床證明這種療法只能阻止腦中蛋白斑塊的形成，并不能改變患者的疾病進(jìn)程。通俗一點(diǎn)的說(shuō)，“研究人員打算關(guān)掉水龍頭的，可惜浴缸已經(jīng)滿(mǎn)了”。
verubecestat的失利也給其他的BACE藥物開(kāi)發(fā)亮了黃燈，包括Lilly已投入超過(guò)一億美元與AstraZeneca共同開(kāi)發(fā)的AZD3293，還有Biogen和Eisai共同開(kāi)發(fā)的elenbecestat。如果Merck的結論是正確的，以上藥物很可能面臨同樣的下場(chǎng)，勝率極低。其他淀粉樣蛋白相關(guān)靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)也是前途未卜，Roche的藥物gantenerumab走著(zhù)與Lilly的solanezumab同樣機理的道路，AC Immune正在與Genentech公司一起開(kāi)發(fā)單抗藥物crenezumab，不同于BACE藥物，它主要是阻止腦中低聚蛋白的形成。雖然二期臨床失利，Genentech還是打算將它推進(jìn)到三期。Biogen的aducanumab盡管二期數據不理想，Biogen決定繼續三期試驗并擴大入組患者數。
可以說(shuō)，BACE靶點(diǎn)的失敗將β淀粉樣蛋白理論再一次推到聚光燈下，而其他的靶點(diǎn)也是道路坎坷，5HT6通路前有Lundbeck的三次直接失敗，后有Axovant的慘痛教訓；Tekeda放棄繼續開(kāi)發(fā)糖尿病藥物Actos低劑量治療AD的策略；BoehringerIngelheim放棄了其谷氨酸調節劑BI 409306。當然還要Pfizer，7億多美元收購抗組胺劑Dimebon最終失敗，還搭上了整個(gè)神經(jīng)科學(xué)部門(mén)裁員300人。
故事并不會(huì )就此結束，verubecestat的失敗恰恰為AD研究開(kāi)設了一門(mén)“新課程”，接下來(lái)的研究將朝著(zhù)早期介入和組合療法的方向發(fā)展。近年來(lái)，對AD的早期診斷越來(lái)越得到重視，不斷的臨床失敗似乎在提醒我們，如果你的藥物沒(méi)有效，很可能是你介入的還不夠早，就像Merck這次的臨床失敗一樣，需要繼續往疾病的早期探索。不僅是制藥公司，FDA今年早些時(shí)候也修改了AD藥物臨床試驗的標準，為新藥開(kāi)發(fā)提供幫助。這是自2013年以來(lái)FDA首次對AD指南做出修改，新指導原則廢除了臨床前/早期癥狀的定義，轉而采用三階段的方法來(lái)進(jìn)行早期研究。階段一，檢測到生物標志物無(wú)疾病癥狀；階段二，認知功能下降，無(wú)功能障礙；階段三，出現功能障礙。新指南將改變認知作為臨床終點(diǎn)，而不再只關(guān)注功能改善，另外明確的一點(diǎn)是反映疾病病理的生物標志物。
除了FDA的引導，有人擔心投資和研發(fā)公司會(huì )對AD藥物開(kāi)發(fā)失去信心。像Axovant那樣的失敗對初創(chuàng )公司來(lái)說(shuō)確實(shí)是滅頂之災，相關(guān)領(lǐng)域的融資也受到了影響。最明顯的當屬Alzheon公司最近計劃IPO 8000萬(wàn)美元來(lái)支持其AD藥物的三期臨床研究，然而大量咨詢(xún)分析人士對其的評價(jià)讓其融資變得很困難。其實(shí)這種擔憂(yōu)大可不必，在A(yíng)D場(chǎng)上，老隊員不斷失敗卻不愿退場(chǎng)，新銳公司還在不斷涌入。究其原因，主要是因為到目前還沒(méi)有藥物能夠治療或延緩AD，誰(shuí)要是能有一款新藥上市，哪怕只是能改善部分疾病進(jìn)程，都會(huì )有巨大的收益。我們也看到了很多新的嘗試，Denali Therapeutic利用新技術(shù)ATVs來(lái)更好的將藥物透過(guò)血腦屏障，取得了積極效果。其他公司如強生公司的JNJ-54861911，Novartis和Amgen共同開(kāi)發(fā)的CNP520，都在研發(fā)針對具有AD警示基因APOE4的新藥。
AD是一種異質(zhì)性的復雜疾病，具有復雜的表型，同樣的臨床認知衰退癥狀可能卻是由多種因素所導致，就像有些人的大腦中也存在淀粉樣蛋白但是卻并沒(méi)有AD癥狀。Denali的CSOCarole提出AD研究需要的四個(gè)正確：正確的靶點(diǎn)，正確的時(shí)間，正確的地點(diǎn)和正確的病人。言外之意，就是只有當“天時(shí)地利人和”都齊備了才能碰出新藥的火花。也許只有AD基礎研究的繼續推進(jìn)才能真的解開(kāi)這道難題。
參考文章：
Merck just dashed the last remaining hopes for its industry-leading BACE drug for Alzheimer’s
The Alzheimer’s R&D Odyssey Comesto Another Fork in the Road
Denali launches a clinical quest on Alzheimer’s drug, banking $155M in Takeda cash and scoring monkey data on BACE
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