自從90 年代初第一個(gè)科學(xué)性突破的抗偏頭痛藥物舒馬曲坦問(wèn)世以來(lái)，曲坦類(lèi)藥物引領(lǐng)并驅動(dòng)了全球抗偏頭痛藥物市場(chǎng)的增長(cháng)。在2005年時(shí)，全球抗偏頭痛藥物市場(chǎng)就已達35億美元。近年來(lái)，因尚無(wú)具有突破性的抗偏頭痛藥物問(wèn)世，加之已獲批上市的7個(gè)曲坦類(lèi)藥物先后遭遇專(zhuān)利懸崖，全球抗偏頭痛藥物市場(chǎng)呈下降趨勢。2015年統計的偏頭痛品牌藥中，尚無(wú)一款藥物銷(xiāo)售額突破十億美元。因此迫切期待出現新的抗偏頭痛領(lǐng)軍品種以重振雄風(fēng)。

       另外，抗偏頭痛藥物病理機制尚未完全闡明，因此目前尚無(wú)可完全治愈偏頭痛的藥物。曲坦類(lèi)藥物是唯一一種針對偏頭痛開(kāi)發(fā)的藥物，但不能用于間歇期的預防性治療，仍存在著(zhù)未滿(mǎn)足的臨床需求。

       基于目前對于偏頭痛的病理機制和上市藥物的認知，我們應該以怎樣的新要求來(lái)面對抗偏頭痛藥物的開(kāi)發(fā)，是值得我們深入思考的。幸運的是，FDA在2018年2月發(fā)布了新的急性偏頭痛藥物開(kāi)發(fā)指南《Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment》供我們參考。筆者基于原文梳理了指南內容，以便于讀者理解指南精髓。

       指南介紹

       1. 指南說(shuō)明

       本指南旨在協(xié)助申請人臨床開(kāi)發(fā)治療急性偏頭痛的處方藥，但不適用于OCT類(lèi)藥物。

       本指南不涉及減少偏頭痛發(fā)作頻率藥物的開(kāi)發(fā)，該類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)指南將會(huì )在未來(lái)單獨發(fā)布。

       本指南提出了FDA支持治療急性偏頭痛處方藥批準的總體開(kāi)發(fā)計劃和當前的臨床試驗設計思路。

       2. 偏頭痛特點(diǎn)

       偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，其特征在于經(jīng)常出現反復發(fā)作的中重度頭痛，并經(jīng)常伴有惡心、對光和/或聲音敏感等癥狀。偏頭痛通常是搏動(dòng)性的、單側的、并且會(huì )伴隨體力活動(dòng)而加重。在成年人中，偏頭痛發(fā)作通常會(huì )持續4至72小時(shí)。

       3. 偏頭痛的診斷和分類(lèi)

       國際頭痛協(xié)會(huì )（IHS）指出，應在至少5次發(fā)作中結合其中的相關(guān)特征和癥狀來(lái)確診偏頭痛。

       偏頭痛有兩種主要的亞型：無(wú)先兆偏頭痛（普通偏頭痛）和先兆性偏頭痛（經(jīng)典偏頭痛）。先兆性偏頭痛的特征是典型的局部神經(jīng)癥狀，或有時(shí)伴隨頭痛。這些局部神經(jīng)癥狀在無(wú)先兆偏頭痛中不存在。有些患者可能會(huì )同時(shí)出現兩種亞型的偏頭痛。

       治療偏頭痛的藥物包括治療急性偏頭痛發(fā)作的藥物（急性偏頭痛的治療）和減少偏頭痛發(fā)作頻率的藥物（預防性治療）。本指南僅涉及治療急性偏頭痛發(fā)作藥物的開(kāi)發(fā)。

       4. 開(kāi)發(fā)計劃

       （1）受試人群

       I期臨床試驗可以招募健康成人志愿者或偏頭痛患者。但值得注意的是，由于偏頭痛患者主要為女性，所以在早期開(kāi)發(fā)階段（即II期臨床試驗開(kāi)始時(shí)）招募正在實(shí)行有效避孕措施的育齡婦女也是很重要的。

       由于偏頭痛的發(fā)病高峰期是青春期，而且幼童的發(fā)病并不少見(jiàn)，因此FDA要求針對兒童進(jìn)行兒科用藥研究。由于申請人需要在II期臨床試驗會(huì )議結束后的60天內提交兒科研究計劃，因此鼓勵申請人在開(kāi)發(fā)早期就開(kāi)始討論兒科臨床開(kāi)發(fā)計劃。

       （2）有效性考慮

       通常至少需要兩個(gè)充分和良好控制的試驗來(lái)支持新分子實(shí)體的批準。

       對于已批準的急性偏頭痛治療藥物，單獨的良好對照試驗可以用于支持新治療亞群（例如，用于兒科人群）和新給藥途徑藥物的批準。（具體參見(jiàn)行業(yè)指南《Providing Clinical Evidence ofEffectiveness for Human Drug and Biological Products》）。

       （3）安全性考慮

       急性偏頭痛可以采取長(cháng)期治療和間歇治療。因此，治療急性偏頭痛的受試藥物獲批上市所需的安全性數據應與慢性治療藥物的要求相一致，包括至少進(jìn)行一項長(cháng)期安全性試驗，在此期間患者可以使用受試藥物治療所有急性偏頭痛發(fā)作。

       由于III期臨床試驗通常在門(mén)診就診，因此I期和II期臨床試驗是在嚴格的醫療監督下進(jìn)行的，這是受試藥物獲得生命體征和實(shí)驗室數據的機會(huì )。這些試驗應包括生命體征、血液學(xué)、血清化學(xué)、尿液分析和12導聯(lián)心電圖。對于受試藥物和主要代謝物，應圍繞著(zhù)預期Cmax來(lái)評估生命體征和心電圖。在大多數短期II期和III期門(mén)診試驗中，應進(jìn)行基線(xiàn)和治療后的生命體征和實(shí)驗室評估?？紤]到非臨床研究結果以及對受試藥物和其他類(lèi)藥物的早期人體用藥經(jīng)驗，應在適當的時(shí)間間隔內獲得III期臨床試驗的長(cháng)期安全性數據。

       新分子實(shí)體應遵循ICH工行業(yè)指南中的安全建議《E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For DrugsIntended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions》。為計入長(cháng)期安全性數據庫，成人患者平均每月應至少治療兩次偏頭痛發(fā)作。安全性經(jīng)驗應當建立在此相關(guān)的劑量和給藥頻率上。

       如果藥物存在潛在的不良血管影響，可能需要進(jìn)行額外的非臨床研究（例如評估冠狀動(dòng)脈血管收縮的體外研究）和危險人群（例如已知冠狀動(dòng)脈疾病的患者）安全性研究。建議在開(kāi)發(fā)計劃的早期與相關(guān)部門(mén)進(jìn)行磋商。

       （4）其他考慮

       ①兒科研究

       偏頭痛是兒童中相對常見(jiàn)的疾病。有理由相信成人和兒科人群中的偏頭痛是完全不同的，并且不能認為對成人有效的藥物對兒童也有效。因此，需要在兒科人群中進(jìn)行研究。

       由于偏頭痛在6歲以下的兒童中很少見(jiàn)，因此通常會(huì )豁免針對這個(gè)年齡段的研究。兒科研究應針對評估6至17歲的患者。由于疾病特征會(huì )隨著(zhù)青春期的變化而變化，兒科研究應該包括足夠數量的患者來(lái)描述整個(gè)兒科年齡范圍內藥物的安全性和有效性。

       偏頭痛診斷應基于IHS標準。建議申請人參考基于2017年FDA重新授權法修訂的兒科研究平等法案，以審查提交的初始兒科研究計劃。

       在臨床有效性試驗開(kāi)始之前，應評估藥物在兒科人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并與藥物在成人中的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行比較。這有助于選擇正確的劑量用于兒科有效性和安全性研究。還應根據需要來(lái)考慮設計適合相應年齡段的制劑。

       申請人可以考慮以下兩種方案來(lái)進(jìn)行兒科有效性研究：

       （1）將12至17歲兒科患者和6至11歲兒科患者分開(kāi)進(jìn)行有效性研究（每組患者均能顯示出有效性）。

       （2）對6至17歲的患者進(jìn)行單獨的有效性研究，應招募足夠數量的6至11歲和12至17歲亞組患者來(lái)充分評估藥物在每個(gè)亞組中的有效性（和安全性），但不需要在每個(gè)亞組中達到統計學(xué)顯著(zhù)性差異。

       由于兒童偏頭痛研究中的安慰劑反應率高，因此應考慮采用富集策略來(lái)增加證明藥物作用的機會(huì )。在一些兒科臨床試驗中成功的方法是，在偏頭痛發(fā)作期間，首先給予所有患者單盲安慰劑，然后將僅在30分鐘時(shí)沒(méi)有消除疼痛的患者隨機分配給與受試藥物或安慰劑。

       給予受試藥物2小時(shí)后疼痛消除的患者比例應為主要終點(diǎn)。兒科研究不需要評估疼痛和其他癥狀（即共同主要終點(diǎn)）。應將偏頭痛相關(guān)癥狀評估作為次要終點(diǎn)。上述成人臨床試驗的其他次要終點(diǎn)也應進(jìn)行評估，并再次控制I型錯誤率。

       應進(jìn)行為期一年的兒科長(cháng)期安全性研究。一般而言，如果該藥物已批準用于成人，兒科安全數據庫至少應包括200名患者每個(gè)月治療偏頭痛發(fā)作的數據，持續6個(gè)月；75名患者每個(gè)月至少治療一次偏頭痛發(fā)作的數據，持續1年。

       該研究應評估治療對生長(cháng)、認知和內分泌發(fā)育的影響。在開(kāi)展長(cháng)期兒科安全性研究之前，應對單一物種（通常為大鼠）進(jìn)行幼年動(dòng)物毒理學(xué)研究。

       ②標簽注意事項

       在過(guò)去的二十年里，FDA批準了幾種治療急性偏頭痛的新藥，并在美國上市銷(xiāo)售。其中大多數是選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，即曲坦類(lèi)藥物。

       曲坦類(lèi)藥物的主要安全性問(wèn)題為其引起冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈狹窄的能力，這可能導致嚴重的不良心臟或外周血管事件。因此，FDA已對曲坦類(lèi)藥物采用了某些標準或分類(lèi)標簽。未來(lái)具有相似藥理學(xué)活性的研究藥物將受到此類(lèi)標簽的限制，除非可以證明藥物不具有血管收縮作用。此外，具有潛在血管收縮作用其他藥物類(lèi)別的新藥可能也會(huì )獲得類(lèi)似的標簽。

       最新批準的此類(lèi)藥物標簽應該成為具有類(lèi)似作用機制或類(lèi)似安全性問(wèn)題（例如冠狀血管收縮）新藥的標簽基礎或模板。與通常一樣，即使本指南中未描述，有關(guān)安全使用藥物的其他信息也應包含在適當的標簽章節中。

       以下標簽部分的建議適用于所有用于治療偏頭痛的新藥。

       適應癥和用法：這部分應該是簡(jiǎn)短的，并且應該說(shuō)明藥物被指示用于有或沒(méi)有先兆的急性偏頭痛治療。

       用法用量：本部分應包括以下信息：1）治療相同急性偏頭痛發(fā)作的兩劑之間的最小時(shí)間間隔（即如果服藥后2小時(shí)內，偏頭痛發(fā)作沒(méi)有解決，或者在短暫改善后復發(fā)）。只有在上市申請中包含支持再次給藥的安全性和有效性的信息時(shí)，才需要在標簽中描述再次給藥的相關(guān)信息。2）在30天安全治療周期內，急性偏頭痛發(fā)作的平均次數（根據長(cháng)期安全性試驗獲得的數據）。

       警告和注意事項，本部分應包括頭痛藥物的濫用，描述如下：1）頭痛藥物濫用。濫用急性偏頭痛藥物（例如，每月使用10天或更長(cháng)時(shí)間的麥角胺、曲坦類(lèi)藥物、阿 片類(lèi)藥物或藥物組合）可能導致頭痛惡化（即藥物濫用性頭痛）。濫用頭痛藥物可能表現為類(lèi)似偏頭痛的每日頭痛或偏頭痛發(fā)作頻率顯著(zhù)增加。2）可能需要對患者進(jìn)行戒斷，包括戒斷濫用的藥物和治療戒斷癥狀（通常包括短暫性頭痛的惡化）。

       臨床研究。本節應描述從有效性試驗中獲得的有效性證據。本部分應包括一個(gè)使用Kaplan-Meier生存分析方法得出的圖表，以顯示使用初始劑量后2小時(shí)內產(chǎn)生初始頭痛反應的估計概率。來(lái)自類(lèi)似設計的對照試驗的有效性數據可用于生成這些圖表。如果有劑量-反應數據，應顯示這些數據。還應包括描述藥物劑量-反應關(guān)系的簡(jiǎn)要說(shuō)明，以及有關(guān)重要亞組（例如性別、年齡和種族）有效性的簡(jiǎn)要說(shuō)明。

       參考文獻

       1.Guidance for Industry-Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment. 2018.2

       2.雷諾島. 偏頭痛藥物全球銷(xiāo)售下滑國內市場(chǎng)有望持續增長(cháng). 醫藥經(jīng)濟報. 2017年7月10 日/第F02版

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