HIV是引發(fā)艾滋病的元兇，曾經(jīng)人們“談艾色變”，但是隨著(zhù)對HIV認識的加深以及抗HIV感染藥物的研發(fā)，艾滋病已從一個(gè)令人恐懼的疾病變?yōu)榭梢钥刂频穆圆?。不過(guò)，由于不能徹底地清除人免疫缺陷病毒病毒，長(cháng)期抗病毒治療仍需面對藥物的毒副作用、耐藥病毒產(chǎn)生和傳播、患者依從性差以及每日口服藥物不便利性等棘手的問(wèn)題。近期出版的《藥學(xué)進(jìn)展》“聚焦抗艾滋病藥物研發(fā)”專(zhuān)題，刊載了四篇頗具特色的綜述——《艾滋病抗病毒治療及藥物研究進(jìn)展》、《抗HIV 天然產(chǎn)物研究進(jìn)展》、《HIV 進(jìn)入抑制劑研究進(jìn)展》、《HIV-1 基因治療研究進(jìn)展》，從不同角度總結現今艾滋病治療與新藥研發(fā)的進(jìn)展。我們很榮幸地邀請到國家“千人計劃”專(zhuān)家、前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司董事長(cháng)謝東博士為專(zhuān)題點(diǎn)評。

       前沿生物由“海歸”資深科學(xué)家創(chuàng )立于2002年，是一家立足中國、面向全球市場(chǎng)的創(chuàng )新型生物制藥企業(yè)，專(zhuān)注于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售新藥產(chǎn)品，以滿(mǎn)足重大臨床需求、治病救人、提高人類(lèi)生活品質(zhì)?，F階段重點(diǎn)專(zhuān)注于艾滋病抗病毒治療和疼痛等重要治療領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的研發(fā)和推廣。歷經(jīng)十幾年的磨礪和積累，前沿生物已擁有具全球知識產(chǎn)權的長(cháng)效多肽藥物研發(fā)平臺和多個(gè)在研產(chǎn)品，包括具備國際市場(chǎng)競爭力的國家一類(lèi)抗艾滋病新藥艾博韋泰?，F分享姚成博士的《艾滋病抗病毒治療及藥物研究進(jìn)展》。

       正文

       艾滋病抗病毒治療及藥物研究進(jìn)展

       （前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司，江蘇 南京210012）

       [摘要] 獲得性免疫缺陷綜合征，又稱(chēng)“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒感染引起的全球流行的傳染性疾病?？鼓孓D錄病毒治療已經(jīng)取得了顯著(zhù)的臨床療效，但由于不能徹底地清除人免疫缺陷病毒，長(cháng)期抗病毒治療需要面對藥物的毒副作用、耐藥病毒產(chǎn)生和傳播、患者依從性差以及每日口服藥物不便利性等問(wèn)題。在目前無(wú)**和治愈技術(shù)情況下，隨著(zhù)治療人群迅速擴大、患者壽命及治療時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)，臨床上對艾滋病新藥、新技術(shù)有持續需求。復方單片制劑、長(cháng)效注射藥物、廣譜中和抗體介導的免疫治療、全新作用機制藥物以及預防性**，將是艾滋病防控突破目前瓶頸的關(guān)鍵。綜述了艾滋病抗病毒治療及相關(guān)新藥的研究進(jìn)展。

       [關(guān)鍵詞]人免疫缺陷病毒；獲得性免疫缺陷綜合征；抗逆轉錄病毒治療；新藥研發(fā)

       獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱(chēng)“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的傳染性疾病。自1983 年人類(lèi)首次發(fā)現HIV，迄今已有近4 000 萬(wàn)人因感染HIV 以及艾滋病引發(fā)的相關(guān)疾病而死亡。聯(lián)合國艾滋病規劃署（UNAIDS）最新信息顯示，全球HIV 感染者現有3 670 萬(wàn)，2016 年全球新發(fā)感染人數為180 萬(wàn)，約100 萬(wàn)人死于A(yíng)IDS 相關(guān)疾病。

       20 世紀90 年代中期，美國FDA 批準非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑進(jìn)入臨床使用，開(kāi)啟了聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的時(shí)代。截至2016 年，全球共有1 950 萬(wàn)HIV 感染者接受ART，包括54% 的成人感染者和43% 的兒童感染者。2000—2016 年期間，HIV 新發(fā)感染人數下降了39%，與艾滋病相關(guān)的死亡人數下降了1/3，約1310 萬(wàn)人因接受ART 而獲救。然而，由于A(yíng)RT 無(wú)法徹底清除HIV 病毒，長(cháng)期每日口服多種藥物，藥物不良反應、病毒耐藥以及患者依從性不能保證等問(wèn)題，艾滋病的治療依然存在重大的臨床需求。

       FDA 在1987 年批準了首個(gè)核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定（AZT）。迄今為止，已有29 個(gè)抗病毒 藥物和多個(gè)復方制劑上市。根據藥物作用靶點(diǎn)的不同，這些抗病毒 藥物主要分為6 大類(lèi)：NRTIs、非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、融合抑制劑（FIs）和CCR5 受體拮抗劑，后兩者均屬于進(jìn)入抑制劑（EIs）。本文對抗逆轉錄病毒 藥物的研發(fā)歷程予以回顧，并對抗HIV 新藥研發(fā)策略及全球新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

       1 抗病毒治療及藥物研發(fā)

       1.1 “發(fā)現即治療”的全球共識

       抗逆轉錄病毒治療以維持病毒學(xué)抑制、預防病毒傳播、減少艾滋病相關(guān)疾病、改善生活質(zhì)量以及延長(cháng)患者壽命的目標為核心。臨床研究表明，HIV 感染早期即開(kāi)展ART，可以盡早抑制病毒的復制、恢復CD4 細胞正常水平、保護機體免疫功能、降低艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)生率、延緩疾病的進(jìn)程。HIV 陽(yáng)性患者接受ART 可以減少病毒傳播，有效率達96%，這一概念被稱(chēng)為“治療即預防”。使用恩曲他濱（FTC）/ 富馬酸替諾福韋酯（TDF）對HIV 陰性人群進(jìn)行暴露前預防，降低HIV 感染的有效率達到92% 。

       基于大量的臨床研究結果，世界衛生組織（WHO）在2015 年的指南中提出了全員治療概念，即對全部HIV 陽(yáng)性感染者進(jìn)行抗病毒治療。2016 年美國衛生與人類(lèi)服務(wù)部（DHHS）提出，不論CD4 細胞計數為多少，所有HIV 感染者及艾滋病患者均應盡快開(kāi)始ART 。2015 年我國修訂的《艾滋病診療指南第三版》的初始治療方案中，推薦對CD4 細胞計數在每微升350~500個(gè)的感染者“建議治療”，對CD4 細胞計數高于每微升500 個(gè)的感染者“考慮治療”。2016 年6 月，國家衛計委發(fā)布的《關(guān)于調整艾滋病免費抗病毒治療標準的通知》再次明確了“發(fā)現即治療”的原則，建議“對所有艾滋病病毒感染者和患者均實(shí)施抗病毒治療”。

       由于不同國家和地區的經(jīng)濟、社會(huì )和醫療事業(yè)發(fā)展不平衡，并不是所有國家和地區都能實(shí)現全員治療。不同國家和地區推薦的一線(xiàn)優(yōu)選治療方案也有所差別，DHHS 和歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì )（EACS）指南類(lèi)似，均為INSTIs 或PIs+2 NRTIs，EACS 還增加了一種利匹韋林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF 方案。WHO 考慮到更廣大的發(fā)展中國家藥物的可及性，推薦的優(yōu)選方案仍然為NNRTIs+2 NRTIs 。2015 年我國最新的指南推薦的初始治療方案為NNRTI 或利托那韋（RTV，亦簡(jiǎn)稱(chēng)r）增強的蛋白酶抑制劑（PI/r）或拉替拉韋（RAL）+2 NRTIs 。

       1.2 固定劑量復方制劑

       固定劑量復方制劑（fixed-dose combination，FDC）是將多種抗病毒 藥物制成單一片劑，可防止AIDS 患者因每日服藥數量及次數過(guò)多而漏服或者誤服，提高其服藥依從性。2007 — 2017 年間FDA 共批準了15 個(gè)復方制劑，包括：1）基于NRTI 的復方制劑；2）基于NNRTI 的復方制劑；3）基于PI 的復方制劑；4）基于INSTI 的復方制劑。其中，包含完整的治療藥物組合、可以作為單一片劑（single tablet regimen，STR） 用于治療的FDC 有7 個(gè)， 分別是Atripla、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild、Triumeq、Genvoya、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和2017 年最新批準用于維持治療的兩藥組合片劑JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq 和Complera 是DHHS 和EACS 推薦的一線(xiàn)優(yōu)選方案，Atripla 是WHO 推薦的一線(xiàn)優(yōu)選方案。

       1.3 簡(jiǎn)化的兩藥治療方案

       目前為止，所有優(yōu)先推薦的ART 一線(xiàn)方案均是3個(gè)藥物的組合，由2 個(gè)NRTIs 作為骨架，加上1 個(gè)其他類(lèi)的第3 個(gè)藥物，如NNRTI、PI、INSTI 或EI。在臨床實(shí)際應用中，不同國家和地區、不同人群依然面臨著(zhù)治療費用、藥物可及性的挑戰。安全性和用藥依從性在長(cháng)期的藥物聯(lián)合治療中也備受關(guān)注。臨床和制藥界一直在探索更為簡(jiǎn)單的治療方案，在保證治療效果的基礎上，采用適當的兩藥組合方案來(lái)減少藥物毒副作用，提高用藥的方便性和依從性。早期的兩藥組合方案在有效性和安全性上沒(méi)有獲得足夠的數據支持。近年來(lái)，隨著(zhù)市場(chǎng)上療效和安全性更好的抗逆轉錄病毒新藥的出現，兩藥治療方案的探索和開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。

       研究者探索了兩藥簡(jiǎn)化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS 試驗評價(jià)了洛匹那韋/ 利托那韋（LPV/r）+ RAL（n=101） 和LPV/r+TDF/FTC（n=105） 在一線(xiàn)治療中的有效性和安全性，分別有83.2% 和84.8% 患者在治療48 周時(shí)檢測不到病毒，兩組的不良反應發(fā)生率相似，LPV/r+RAL 兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。BADAR 試驗顯示，達蘆那韋/利托那韋（DRV/r）+RAL（n=42）作為一線(xiàn)治療的療效顯著(zhù)低于三聯(lián)藥物組合DRV/r+TDF/FTC（n=43），分別有62.5% 和83.7% 的患者在48 周時(shí)檢測不到病毒。然后，另一個(gè)大樣本試驗NEAT 顯示了不同的結果，DRV/r+RAL（n=401）和DRV/r+TDF/FTC（n=404）治療2 年后的失敗率分別為19% 和15%，兩組的不良反應發(fā)生率類(lèi)似，DRV/r+RAL 兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。分層分析顯示，在基線(xiàn)高病毒載量和低CD4 細胞人群，DRV/r+RAL 兩藥組合的有效率更低，同時(shí)更容易產(chǎn)生耐藥。

       除了用于一線(xiàn)初治人群，研究者也在不斷探索兩藥簡(jiǎn)化方案對已獲得病毒學(xué)抑制人群維持治療的可行性。意大利的ATLAS-M 試驗入組266 例已獲病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者，各接受阿扎那韋/利托那韋（ATV/r）+3TC 或ATV/r +2 NRTIs 治療48 周，分別有89.5% 和79.7% 受試者檢測不到病毒。在KITE 研究中，60 名獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者隨機接受LPV/r+RAL 治療或繼續原先的三藥方案。治療48周后兩組分別有92% 和88% 的患者維持病毒學(xué)抑制。兩組均未見(jiàn)發(fā)生嚴重不良事件。對21 個(gè)臨床隨機試驗的4 821 個(gè)受試者進(jìn)行的meta 分析顯示，盡管總體上會(huì )增加耐藥發(fā)生的風(fēng)險，一些兩藥組合用于某些特定人群是安全、有效并且獲益的。2015 年WHO 指南已將LPV/r+RAL 二藥組合納入二線(xiàn)治療的備選方案。FDA 最新批準了DTG 和RPV 的單一片劑Juluca，用于已獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者的維持治療。其Ⅲ期臨床SWORD-1 和SWORD-2 顯示，1 024 例已獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者按1 : 1 隨機分配至DTG/RPV 組或維持當前三聯(lián)藥物治療，48 周時(shí)兩組中均有95% 的患者血漿檢測不到病毒（HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL），DTG/RPV 兩藥組合不劣于傳統的三聯(lián)療法。

       簡(jiǎn)化的兩藥治療方案可以節省治療費用，提高用藥依從性，提高患者的生活質(zhì)量，減少不良反應和藥物負擔，對某些特定人群不失為一種安全有效的選擇。

       1.4 長(cháng)效注射藥物

       隨著(zhù)ART 在臨床上的應用和推廣，艾滋病已經(jīng)轉變?yōu)橐粋€(gè)需要終身治療的慢性疾病。目前已批準的藥物均需每日服藥，且部分藥物需每日服用2 或3 次，給藥頻率較高，多種藥物同時(shí)服用將導致藥物-藥物和藥物-食物的相互作用，長(cháng)期治療也不可避免地帶來(lái)毒副作用和產(chǎn)生耐藥病毒。除此之外，服藥依從性也是嚴重問(wèn)題。在接受了多年每日ART 后，許多患者出現治療疲勞，僅有不到2/3 的患者能夠保持獲得病毒學(xué)抑制所需要的90% 的服藥依從性。類(lèi)似地，盡管WHO 推薦ART 用于暴露前預防，然而，臨床試驗顯示暴露前預防的用藥依從性并不太好，存在較大的變化幅度（28% ~ 98%）。當涉及**疾病、藥物濫用、經(jīng)濟狀況受限、歧視、社會(huì )支持差以及治療方案復雜、藥片過(guò)多這些合并因素時(shí)，長(cháng)期每天服藥的依從性更加成為HIV 感染者和艾滋病患者的巨大挑戰。當服藥依從性不足時(shí)，藥物暴露水平將不能夠有效抑制HIV 病毒的復制，從而增加了耐藥病毒產(chǎn)生的可能性。

       長(cháng)效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預防提供新選擇，作為一種新策略解決患者依從性差和治療疲勞的問(wèn)題。長(cháng)效藥物的定義及最適給藥頻率尚未取得共識，但可以肯定的是，這些藥物都有較長(cháng)的半衰期，實(shí)現方式可以是緩釋制劑、藥物本身具有較長(cháng)的半衰期、或是代謝產(chǎn)物具有生物活性。

       當前，尚沒(méi)有長(cháng)效抗HIV 藥物獲批準上市，但一系列長(cháng)效注射藥物已進(jìn)入了后期臨床研發(fā)階段，下文將介紹非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑RPV-LA、整合酶抑制劑Cabotegravir（CAB）、融合抑制劑艾博韋泰（albuvirtide，ABT）、廣譜中和抗體（broadlyneutralizingantibodies，bNAbs）3BNC117 等長(cháng)效藥物。這些長(cháng)效注射藥物的上市，尤其是由多個(gè)長(cháng)效藥物組成的聯(lián)合給藥方案將為艾滋病的治療帶來(lái)又一次的革命性變革，取代每日口服藥物的治療。

       1.5 新作用機制藥物

       HIV 屬于逆轉錄病毒，復制快，每天可產(chǎn)生數百億新的病毒顆粒。HIV 的變異頻率非常高，這是因為逆轉錄酶缺乏校正修復功能。HIV 耐藥可以在接受抗病毒 藥物治療的過(guò)程中產(chǎn)生（獲得性耐藥），也可以是耐藥病毒傳播到未感染的個(gè)體（傳播性耐藥）。隨著(zhù)暴露前預防和“發(fā)現即治療”的實(shí)施，以及ART 在中、低收入國家的普遍推廣，因抗病毒 藥物廣泛、長(cháng)期疊加應用而導致的獲得性耐藥和傳播性耐藥，尤其是NNRTIs 耐藥的發(fā)生率顯著(zhù)增加。研究證實(shí)，超過(guò)150 個(gè)已知的突變與HIV 耐藥有關(guān)，抗逆轉錄病毒治療6 年的累積耐藥性預計可達到27% 。目前在臨床上使用的所有藥物中，均出現了病毒的耐藥性進(jìn)化現象，甚至包括最新的整合酶抑制劑DTG，其治療失敗的受試者也不可避免地產(chǎn)生了耐藥病毒。交叉耐藥和多重耐藥發(fā)生率日益增加，進(jìn)一步又限制了同類(lèi)藥物中其他品種的使用。

       長(cháng)期的抗病毒治療對藥物的安全性和耐藥屏障提出了更高的要求，已發(fā)生耐藥及缺乏耐受性的患者也需要有更多的藥物選擇。發(fā)現和鑒定新的HIV 藥物靶點(diǎn)，探索新的作用機制，研發(fā)更多安全、有效、耐受性良好的新藥物，為患者提供更多的給藥方案，特別是為多重耐藥患者提供新的藥物選擇，將是未來(lái)抗HIV藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。近10 年來(lái)，整合酶抑制劑和復方固定劑量藥物的研發(fā)取得極大的成功，盡管尚沒(méi)有全新作用機制的抗HIV 藥物問(wèn)世，制藥企業(yè)一直在不斷地積極探索，一系列創(chuàng )新藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床后期開(kāi)發(fā)階段，包括下文將介紹的黏附抑制劑（AIs）fostemsavir、成熟抑制劑（MIs）BMS-955176、廣譜中和抗體3BNC117 和新一代融合抑制劑ABT 等。預計在不遠的將來(lái)，多個(gè)創(chuàng )新藥物將獲得批準，豐富抗病毒 藥物管線(xiàn)。

       2 抗逆轉錄病毒 藥物研發(fā)進(jìn)展及在研新藥

       盡管目前可用的抗逆轉錄病毒 藥物數量不斷增加，但仍然存在著(zhù)使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐藥以及無(wú)法清除病毒庫等缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)具有新的作用機制的藥物具有重大的需求和意義。已有的各大類(lèi)藥物均有正處于研發(fā)階段的新藥，其中不乏具有全新作用機制的藥物，部分已進(jìn)入后期臨床研究階段。針對現有藥物的劣勢，研發(fā)的新方向主要是單片復方制劑、長(cháng)效注射劑、廣譜中和抗體及免疫治療等。長(cháng)效注射劑和單片復方制劑可減少給藥頻率和用量，提高依從性和耐受性；廣譜中和抗體毒副作用小，可以延遲病毒反彈，激活免疫應答，發(fā)揮體液免疫功能。表1 總結了正在后期臨床研發(fā)階段的各類(lèi)抗HIV 新藥。

       2.1 核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑

       NRTIs 是最先被批準的一類(lèi)抗HIV 藥物，通過(guò)與逆轉錄酶競爭性結合，抑制HIV 雙鏈DNA 合成，從而阻止病毒復制。FDA 迄今批準了9 個(gè)NRTIs。早期上市的AZT、去羥肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于較嚴重的線(xiàn)粒體**反應，現已使用較少或不再使用。3TC、FTC、ABC 和TDF 目前仍在臨床廣泛應用。長(cháng)期用藥的不良反應依然是NRTIs 的主要問(wèn)題，例如ABC 可引起藥物超敏反應，TDF 可造成腎功能障礙和骨代謝異常。TAF 是一種新型的TDF 前體藥物，其起效血漿濃度低于TDF，臨床上可以給予較低劑量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）與TDF（300 mg）/FTC（200 mg）顯示了相似的抗病毒活性，從而顯著(zhù)改善TDF 所致的腎小球濾過(guò)率降低和骨礦物質(zhì)密度降低的不良反應。2015—2016 年，多個(gè)含有TAF 的復方制劑已獲得FDA 批準上市，包括Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF 長(cháng)期、大樣本量使用的安全性還有待觀(guān)察，制藥領(lǐng)域仍然在積極開(kāi)發(fā)新型NRTIs 藥物。

       2.1.1 MK-8591

       MK-8591 是一種NRTI。MK-8591 與其他NRTIs 不同之處在于它保留了3'-羥基基團，作為易位抑制劑引起無(wú)效的鏈伸長(cháng)。MK-8591 對HIV-1 和HIV-2 均有活性，包括含NRTI 突變K65R 和Q151M 的病毒。體外試驗顯示出強大的抗病毒活性，半數有效濃度（EC50）為0.2 nmol · L-1。在猴子模型中，MK-8591磷酸化代謝物的細胞內半衰期約為50 h，顯示了每周1次的給藥潛力。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，單次給藥可抑制病毒復制7 ~ 10 d，0.5 ~ 30 mg MK-8591耐受性良好，僅有少量輕中度不良反應發(fā)生。給藥后7 d，MK-8591 0.5mg 和10 mg 組病毒載量平均下降1.18 log10 拷貝/mL（0.95 ~ 1.46）和1.67 log10 拷貝/mL（1.47 ~ 1.87），30mg 組給藥10 d 病毒載量平均下降1.57 log10 拷貝/mL（1.34 ~ 1.85）。評價(jià)MK-8591 與DOR 和3TC 聯(lián)用在初治HIV 感染者中的耐受性、抗病毒活性和藥動(dòng)學(xué)的Ⅱ期臨床試驗（NCT03272347）正在進(jìn)行中。

       2.1.2 Festinavir

       Festinavir 是一種新型NRTI， 它是與d4T 相似的胸苷結構類(lèi)似物。體外研究顯示，festinavir 能抑制宿主DNA 合成，而不影響線(xiàn)粒體功能，具有較高的安全性。多數攜帶M41L、D67N 和K103N 耐藥突變（無(wú)論是否有M184V 突變）的病毒對festinavir 的敏感性降低，但攜帶Q151M 和K56R 突變的多重耐藥病毒對festinavir 則是輕度超敏。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，已接受過(guò)ART 治療的HIV-1 感染者接受festinavir 100 ~ 600 mg 單藥治療10 d，病毒載量降低的中位數顯著(zhù)高于安慰劑組。Ⅱ期臨床劑量探索研究正在進(jìn)行中，將比較festinavir+3TC +EFV 和TDF+3TC+EFV 兩組治療48 周的有效性和安全性。

       2.2 非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑

       NNRTIs 直接與逆轉錄酶活性位點(diǎn)結合，降低酶活性，從而抑制病毒復制。奈韋拉平（NVP）、地拉韋啶（DEL）和EFV 是FDA 批準的第1 代NNRTIs，依曲韋林（ETR）和RPV 是第2 代NNRTIs。NNRTIs 具有很強的抗病毒活性，但其臨床應用受到不良反應、藥物相互作用和耐藥屏障較低的限制。NNRTIs 通過(guò)CYP450 代謝，主要不良反應包括中樞神經(jīng)系統（CNS）癥狀、肝**、皮疹、抑郁、失眠、躁狂等**障礙等。NNRTIs 的耐藥屏障較低，容易產(chǎn)生交叉耐藥，是目前耐藥率的一類(lèi)抗HIV 藥物。盡管存在以上缺陷，NNRTIs 仍然是WHO 推薦的初始治療藥物，與2 種NRTIs 組成聯(lián)合抗病毒治療方案。2011 年FDA 批準的RPV 具有較高的抗病毒活性，半衰期更長(cháng)，不良反應較輕，耐藥屏障相對較高，但限制應用于病毒載量低于100 000 拷貝/mL 的患者。一些預期在療效、安全性、耐藥屏障方面更好的NNRTIs 先導化合物和試驗藥物也在開(kāi)發(fā)之中。

       2.2.1 Doravirine

       DOR 是新一代NNRTI。臨床前體外試驗顯示，DOR 具有很強的抗HIV-1 活性和獨特的耐藥特征，與其他NNRTIs 之間的交叉耐藥有限。DOR對常見(jiàn)的K103N、Y181C、G190A、E101K、E138K和K103N/Y181C 耐藥突變病毒具有抗病毒活性，而使用DOR 進(jìn)行體外耐藥病毒培養，選擇出的耐藥突變?yōu)閂106A、F227L 和L234I，不同于其他NNRTIs引起的突變。與其他NNRTIs 相比，DOR 具有每日服藥1 次、不抑制或誘導CYP450 酶、沒(méi)有顯著(zhù)的食物影響等特征。

       Ⅱ期臨床試驗結果表明，DOR+FTC/TDF 與EFV+FTC/TDF 的臨床療效相似。在第1 部分劑量篩選階段，患者被隨機給予25、50、100 或200 mgDOR 或600 mg EFV 治療。在第24 周時(shí)，所有接受DOR 的患者都將劑量調整為100 mg。治療48 周，DOR 組77.8%（84/108）患者HIV-1 RNA ＜ 40 拷貝/mL，而EFV 組為78.7%（85/108）。2017 年法國巴黎HIV 科學(xué)國際大會(huì )（IAS 2017）報告了在初治HIV-1感染者中開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗DRIVE-AHEAD 的結果，相較于EFV/FTC/TDF 固定劑量復方，每日1 次的DOR/3TC/TDF 的固定劑量復方片劑達到了主要的非劣性療效終點(diǎn)。治療48 周，DOR/3TC/TDF 組有84.3%（307/364）的受試者HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL，而EFV/FTC/TDF 對照組這一比例為80.8%（294/364），相差3.5%，95%CI（-2.0，9.0）。DOR 組中樞神經(jīng)系統不良反應眩暈、睡眠障礙和感覺(jué)異常的發(fā)生率均顯著(zhù)低于EFV 組，具有統計學(xué)意義（P ＜ 0.001，P ＜ 0.001和P=0.033）。

       2.2.2 Rilpivirine-LA

       RPV 是已上市的第2 代NNRTI，具有相對良好的安全性和高耐藥屏障。RPV 每日1 次給藥的口服制劑已經(jīng)使用數年。近年來(lái)，研究人員正在開(kāi)發(fā)RPV 長(cháng)效注射制劑（RVP-LA），其為晶體納米混懸劑。RPV-LA 肌肉注射給藥后6 ~ 8 d 內達到血藥濃度峰值，消除半衰期為44 ~ 61 d，18 個(gè)月后仍然能在血漿和女性生殖液中檢測到藥物，但低于有效治療濃度。RPV 整體暴露量與性別和體重指數（BMI）有關(guān)，女性的峰值血漿濃度比男性低大約30%，并且BMI 每增加1 kg · m-2，峰值血漿濃度大約下降2.3%，BMI 高于25 kg · m-2 的女性可能出現低峰值濃度的風(fēng)險。研究者未觀(guān)察到性別或BMI 對于服藥28 d 后藥物血漿濃度的影響。

       2.3 蛋白酶抑制劑

       PIs 通過(guò)抑制蛋白酶的水解活性，阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。迄今為止，FDA批準了10 個(gè)PIs。第2 代PIs LPV、ATV 和DRV 與藥代增效劑RTV 聯(lián)合使用，均顯示較好的臨床療效。PIs具有較強的抗病毒活性和較高的耐藥屏障，但存在特異性不良反應，包括血脂異常、胰島素抵抗、高血糖、脂肪代謝障礙。此外，PIs 主要經(jīng)P450 酶代謝，是CYP3A4 的抑制劑，藥物相互作用較為常見(jiàn)，還可能增加HIV 陽(yáng)性的血友病患者的出血風(fēng)險。因此，隨著(zhù)長(cháng)期用藥帶來(lái)越來(lái)越多的交叉耐藥、顯著(zhù)的藥物相互作用和不良反應，也需要開(kāi)發(fā)新的PIs 以滿(mǎn)足臨床需求。

       2.3.1 TMC310911

       TMC310911 是新一代的PI。體外試驗顯示，TMC310911 對多種HIV-1 臨床分離株及耐藥株具有抗病毒活性。與DRV 或LPV 相比，TMC310911 可以減少耐藥毒株的產(chǎn)生，降低病毒突變的發(fā)生率，表明TMC310911 比現有其他PIs 具有更高的耐藥屏障。臨床Ⅰ~Ⅱa 期試驗結果顯示，TMC310911 的安全性和耐受性良好。除了胃腸道不良反應外，接受TMC310911 治療的健康受試者中未見(jiàn)嚴重并發(fā)癥。TMC310911 具有線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征，且與RTV 聯(lián)用可提高其生物利用度。Ⅱa 期臨床試驗顯示，TMC310911 與RTV 聯(lián)用在初治HIV-1 感染者中顯示出強效的抗病毒活性，治療2 周后血漿HIV-1 RNA 降低超過(guò)1.5 log10 拷貝/mL，且在所有治療劑量下安全性良好?；冖騛 期試驗數據，目前研究者正在開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究（NCT00838162）。

       2.3.2Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide

       DRV 800 mg/COBI 150 mg/ FTC200 mg/TAF 10mg 是一個(gè)以PI 為核心的復方單一片劑，每日1 次口服給藥，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗和生物等效性研究。如果被批準，這將是第1 個(gè)包含PI 的STR。在一項多中心、隨機、雙盲、陽(yáng)性對照的Ⅱ期臨床試驗中，研究人員比較了每日1 次DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC200 mg/TAF 300 mg（基于TAF 方案）與DRV 800mg+COBI 150 mg+ FTC 200 mg/TDF 300 mg（基于TDF方案）在153 例初始治療且腎小球濾過(guò)率（eGFR）不低于70 mL · min-1 的HIV-1 成年感染者中的有效性和安全性。試驗達到非劣效臨床終點(diǎn)，在48 周時(shí)，基于TAF 方案的病毒學(xué)抑制率是76.7%，而基于TDF 方案的病毒學(xué)抑制率是84.0%。在48 周時(shí)，TAF 和TDF 組分別各有36 例受試者病毒學(xué)治療失敗，但沒(méi)有產(chǎn)生耐藥。在第48 周，TAF 組顯示了更好的腎 臟和骨骼安全性。TAF 組和TDF 組血清肌酐（SCr）的平均變化分別為0.6與0.9 mg · L-1（P=0.053），髖骨密度（BMD）的變化百分比為-0.84% 和-3.82%（P ＜ 0.001），脊柱骨密度（BMD）的變化百分比為-1.57% 和-3.62%（P=0.003）。與目前首選初治藥物DRV/r 相比，該新配方STR 可以減少藥物負擔，改善腎 臟和骨骼的安全性。

       2.4 整合酶抑制劑

       INSTIs 又稱(chēng)整合酶鏈轉移反應抑制劑，通過(guò)競爭性結合整合酶的活化位點(diǎn)，抑制病毒cDNA 整合入宿主基因組的鏈轉移環(huán)節，從而阻斷HIV 病毒復制。FDA 相繼批準了3 個(gè)INSTIs——RAL、EVG 和DTG，分別于2007、2012 和2013 年上市。INSTIs 抗病毒療效顯著(zhù)，可以快速降低HIV RNA，且一般都有很好的耐受性，已成為發(fā)達國家一線(xiàn)治療方案的首選藥物。其中EVG 與增效劑COBI 聯(lián)合使用可增強抗病毒療效。第1 代INSTIs 的RAL 和EVG 耐藥屏障較低，1 ~ 2 個(gè)突變即降低了病毒對RAL 和EVG 的敏感性，且RAL與EVG 存在較高的交叉耐藥性。第2 代INSTIs 的DTG 有較高的耐藥屏障，對約90% 的RAL 和EVG 耐藥病毒仍然有效，自2013 年上市以來(lái)得到廣泛應用，已被DHHS 推薦為一線(xiàn)治療藥物。近年來(lái)，已出現DTG 病毒學(xué)治療失敗的病例報道，發(fā)現的耐藥相關(guān)突變包括R263K、N155H 和S230R 。整合酶是抗HIV 治療的已被驗證靶點(diǎn)之一，多個(gè)新的整合酶抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)之中。

       2.4.1 Raltegravir

       RAL 是一種已上市的INSTI，每日2次給藥，是未接受過(guò)抗病毒治療的HIV-1 患者首選一線(xiàn)方案中的藥物。為了簡(jiǎn)化基于RAL 的用法，目前正在開(kāi)發(fā)每日1 次的給藥方案。QDMRK 試驗中，研究者評估了每日1 次的給藥策略，未能證明每日1 次800mg RAL 不劣于已批準的每日2 次400 mg RAL。目前，研究者正在評估比較RAL 1 200 mg（給予2 片600 mg片劑）每日1 次與標準治療每日2 次給藥在初治患者中的療效。初步數據表明，與FTC 200 mg/TDF 300 mg聯(lián)用，每日1 次RAL 1 200 mg 不劣于每日2 次RAL400 mg 。RAL 每日1 次給藥方案可為HIV-1 感染者提供另一種優(yōu)選的一線(xiàn)治療選擇，減少藥物相互作用。

       2.4.2 Cabotegravir

       CAB 是一種新的INSTI，結構上類(lèi)似于DTG，在治療HIV-1 感染方面具有相似的耐藥性。CAB 被制成每日服用的口服片劑以及基于其長(cháng)半衰期的每月或每季度皮下或肌內給藥的長(cháng)效納米懸浮劑。與EVG 不同，CAB 不需要增效劑，因此沒(méi)有CYP3A4 藥物相互作用，主要通過(guò)UGT1A1 代謝。

       LATTE-2 是一項在初治HIV-1 感染者中開(kāi)展的平行、開(kāi)標記的Ⅱb 期臨床研究。受試者先接受20 周的誘導期治療，每日口服30 mg CAB+3TC/ABC（在誘導期最后4 周口服25 mg RPV）。治療20 周后，獲得病毒學(xué)抑制（血清HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL）的患者進(jìn)入維持期治療，按照2 : 2 : 1 隨機分為3 組，分別是間隔4 周肌注400 mg CAB 和600 mg RPV（4 周組）、間隔8 周肌注600 mg CAB 和900 mg RPV（8 周組）或持續保持口服方案30 mg CAB+ABC/3TC（口服組）。研究結果顯示，309 例患者中的286 例在誘導期獲得病毒學(xué)抑制，4 周組、8 周組和口服組分別有94%（108/115）、95%（109/115）和91%（51/56）的患者維持病毒學(xué)抑制。治療96 周時(shí)，4 周組、8 周組和口服組分別有87%（100/115）、94%（108/115）和84%（47/56）的患者維持病毒學(xué)抑制。僅有8 周組2 例和口服組1 例受試者發(fā)生病毒學(xué)治療失敗。共230 例受試者接受4 360 次注射，輕度和中度注射位點(diǎn)反應發(fā)生率分別為84% 和15%，僅有2 例因注射反應而終止試驗，注射點(diǎn)疼痛經(jīng)常出現。維持期肌肉注射兩組共發(fā)生嚴重不良事件22例（10%），口服治療組發(fā)生7 例（13%），但均與藥物無(wú)關(guān)。

       上述試驗結果表明，CAB 和RPV 這2 個(gè)長(cháng)效制劑聯(lián)合，間隔4 周或8 周用藥，維持治療已獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者的療效明顯，而且依從性和耐受性良好。ViiV 和楊森公司合作，已啟動(dòng)2 項Ⅲ期臨床研究FLAIR 和ATLAS，將分別評價(jià)每月1 次的雙藥注射方案在初治和已接受ART 治療的HIV-1 感染者中的有效性和安全性。

       2.4.3 Bictegravir

       BIC 是一種新的第2 代INSTI，每日使用1 次，且無(wú)需藥代增效劑COBI。BIC 在健康人群中耐受性良好，可抑制腎小管轉運蛋白，降低肌酐水平，不損傷腎功能。與其他整合酶抑制劑相比，BIC 具有更高的耐藥屏障和更少的藥物相互作用。

       2017 年在波士頓的逆轉錄病毒和機會(huì )性感染會(huì )議（CROI）上，研究者公布了正在開(kāi)展的一項Ⅱ期臨床試驗結果，在用于初治的HIV-1 感染者的一線(xiàn)方案中，BIC 方案與DTG 方案的療效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前吉利德公司正在進(jìn)行BIC/FTC/TAF單一片劑的Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)，開(kāi)展了4 個(gè)Ⅲ期臨床研究，用于初治以及獲得病毒學(xué)抑制后更換治療方案的成年感染者。結果顯示，在全部4 個(gè)試驗中，BIC/FTC/TAF方案均達到了非劣效性的主要臨床終點(diǎn)，BIC/FTC/TAF具有良好的耐受性，無(wú)受試者因腎 臟不良事件停藥。吉利德公司于2017 年6 月向美國FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）提交了BIC/FTC/TAF 治療HIV-1 成年感染者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA）。

       2.5 融合抑制劑

       融合抑制劑（EIs）是一大類(lèi)新的抗逆轉錄病毒 藥物，作用于病毒生命周期最早期的關(guān)鍵環(huán)節，干擾HIV 與宿主細胞的黏附或融合，阻斷HIV 進(jìn)入細胞。HIV 病毒粒子進(jìn)入靶細胞經(jīng)歷了病毒黏附到細胞表面、與CD4 受體及輔助受體結合、gp41 蛋白介導的病毒-細胞膜融合3 個(gè)步驟。根據作用步驟的不同，EIs 又可以分為AIs、輔助受體結合抑制劑（CCR5 或CXCR4拮抗劑）和融合抑制劑（FIs）。EIs 是近年來(lái)主要研究方向之一，目前有多個(gè)全新作用機制EIs 正處于臨床研究階段。

       恩夫韋肽（T20）是FDA 最早批準的融合抑制劑，也是目前唯一批準上市的融合抑制劑，通過(guò)抑制HIV病毒包膜與細胞膜的融合而阻斷病毒進(jìn)入宿主細胞。因其獨特的作用機制，T20 對其他抗逆轉錄病毒 藥物的耐藥病毒有效，臨床上對多重耐藥患者療效顯著(zhù)。T20 是唯一的非口服藥物，給藥方式為皮下注射給藥。但由于需每天2 次皮下注射，絕大部分患者出現不同程度的注射位點(diǎn)反應，以及超敏反應和肺炎發(fā)生率增加，T20 臨床使用受到了一定的限制，常用于多重耐藥感染者的治療。

       ABT 是一種新的第2 代融合抑制劑，其作用靶點(diǎn)為gp41 上一個(gè)新的保守區域，與T20 的作用區域不同。ABT 是由34 個(gè)氨基酸組成的化學(xué)合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41 的N-末端序列，第13 位賴(lài)氨酸側鏈含有3-馬來(lái)酰亞胺基丙酸（MPA），修飾后該多肽在血液里能夠迅速與白蛋白發(fā)生1 : 1 特異結合，形成穩定共軛體，延長(cháng)其體內半衰期。體外試驗顯示，ABT 對各種病毒亞型及耐藥病毒株均有較強的抗病毒活性，且與現有抗HIV 藥物（包括T20 在內）均無(wú)交叉耐藥性。ABT 與AZT 和沙奎那韋（SQV）具有協(xié)同作用，與EFV 和T20 表現為相加作用。ABT 具有較高的耐藥屏障。

       Ⅰ期臨床試驗顯示，ABT 在HIV-1 感染者中顯示出良好的耐受性和安全性，以及明確的劑量相關(guān)的抗病毒活性，半衰期11 ~ 12 d，單次給藥可以抑制病毒6 ~ 10 d 。Ⅱ期臨床試驗顯示，ABT（160 或320 mg每周1 次靜脈給藥）和LPV/r 兩藥組合在初治HIV-1感染者的安全性良好，具有確定的抗病毒療效，在治療第7 周，160 和320 mg ABT 劑量組HIV-1 RNA 分別較基線(xiàn)下降了1.9 log10 拷貝/mL（1.3 ~ 2.3）和2.2log10（1.6 ~ 2.7）拷貝/mL 。Ⅲ期臨床試驗TALENT是一項為期48 周的隨機、開(kāi)標記、非劣效性試驗，在一線(xiàn)ART 治療失敗的HIV-1 感染者中開(kāi)展。受試者按1 : 1 比例分別接受ABT（每周1 次靜脈給藥）和LPV/r 兩藥組合，或者WHO推薦的二線(xiàn)三藥組合（LPV/r + TDF 或AZT + 3TC）治療。中期分析顯示，治療48 周，試驗組和對照組主要療效指標——HIV-1RNA ＜ 50 拷貝/mL 的受試者百分率分別為80.4% 和66.0%，組間差值的雙側95%CI 為-3.0% ~ 31.9%，試驗組不劣于對照組，其他3 個(gè)次要療效指標均達到方案預設終點(diǎn)。不良事件發(fā)生率無(wú)組間差異，未發(fā)生藥物相關(guān)的嚴重不良事件，ABT 每周1 次靜脈給藥，未觀(guān)察到注射位點(diǎn)反應?；冖笃谂R床的有效性和安全性結果，前沿生物已向CFDA 遞交了新藥注冊申請。

       2.6CCR5 受體拮抗劑

       馬拉維諾（maraviroc，MVC）是目前FDA 唯一批準的CCR5 受體拮抗劑，通過(guò)抑制CCR5 輔助受體與病毒包膜蛋白gp120 的結合而阻斷病毒進(jìn)入宿主細胞。在臨床使用中已報道的不良反應有肝**、上呼吸道感染、發(fā)熱和體位性低血壓。由于需要的輔助受體不同，HIV-1 病毒又分為CCR5 嗜性和CXCR4 嗜性，且在感染過(guò)程中存在病毒嗜性的轉化，MVC 對CXCR4 嗜性病毒無(wú)效。MVC 在使用前或治療失敗后需要做病毒嗜性檢測，這限制了其臨床使用，尤其在低、中等收入國家。

       Cenicriviroc 是一種在研的CCR5 受體拮抗劑。雖然cenicriviroc 與MVC 一樣都需要在治療前進(jìn)行病毒嗜性檢測，但不同的是，cenicriviroc 可以同時(shí)拮抗CCR5 和CCR2 受體。在一項雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究中，感染CCR5 嗜性病毒并已接受過(guò)ART 治療的HIV-1 感染者，接受cenicriviroc 單藥治療10 d 后，顯示了良好的安全性和有效性。

       另一項Ⅱb 期臨床試驗中， 研究者評價(jià)了cenicriviroc 100 mg 或200 mg+FTC/TDF 和EFV+FTC/TDF 在初治HIV-1 感染者中的有效性和安全性。試驗結果顯示，在143 例受試者中，治療48 周時(shí)，cenicriviroc 100 mg 組、200 mg 組和EFV 組分別有68%、64% 和50% 受試者達到病毒學(xué)抑制（P ＞ 0.05，與EFV 組比較）。5 例接受cenicriviroc 治療的受試者產(chǎn)生耐藥，而EFV組沒(méi)有耐藥發(fā)生。與EFV 相比，cenicriviroc 組與治療相關(guān)的2 級不良反應（P=0.002）和導致終止治療的不良反應（P ＜ 0.001）發(fā)生率較少?；谝陨蠑祿?，研究者將選擇cenicriviroc 200 mg 進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

       2.7 黏附抑制劑

       Fostemsavir（BMS-663068）是一種新型進(jìn)入抑制劑，作用于病毒進(jìn)入細胞的起始階段的黏附環(huán)節，具有該作用機制的藥物也被稱(chēng)為黏附抑制劑（AIs）。迄今尚無(wú)AIs 批準上市。Fostemsavir是temsavir 的一種前體藥物，temsavir 通過(guò)與HIV-1 gp120 直接結合，阻斷病毒的初始附著(zhù)，防止其進(jìn)入宿主CD4 細胞。由于其獨特的作用機制，fostemsavir 可能為耐藥患者提供更多的選擇。

       在一項隨機對照的Ⅱb 期臨床試驗中，251 例已接受過(guò)ART 治療的受試者按照1 : 1 : 1 : 1 : 1 的比例隨機分為5 組，fostemsavir 4 個(gè)劑量組（400 mg 和800 mg，每日2 次；600 mg 和1 200 mg，每日1 次）和對照組（每日1 次300 mg/100 mg ATV/r），均與每日2 次400 mgRAL+ 每日1 次300 mg TDF 聯(lián)用。試驗結果顯示，治療48 周時(shí)，fostemsavir 各組與ATV/r 組療效相似，fostemsavir 組HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL 的受試者百分率為61% ~ 77%，ATV/r 組為71%。在治療的劑量范圍內，fostemsavir 耐受性和安全性良好，未見(jiàn)因藥物相關(guān)的不良反應而導致的停藥。

       一項針對多重耐藥人群的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。受試者為已接受過(guò)ART 治療的HIV-1 感染者，且至少對3 類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥、不耐受和/或有禁忌證。根據受試者能夠獲得的可耐受且仍然保持病毒學(xué)敏感的藥物的數量，將受試者分配到隨機或非隨機的隊列，有1 或2 個(gè)活性藥物可供選擇的患者被分配到隨機隊列，沒(méi)有任何活性藥物可以選擇的受試者被分配到非隨機隊列。隨機化隊列中的患者在現有ART治療方案的基礎上，每日2 次口服安慰劑或600 mgfostemsavir，從第9 d 開(kāi)始，全部受試者每日2 次口服600 mg fostemsavir 加上優(yōu)化背景方案（OBR）。非隨機隊列患者將在第1 d 開(kāi)始接受每日2 次口服600 mgfostemsavir+OBR。全部患者接受48 周療程治療，預計在2018 年獲得試驗結果。

       2.8 廣譜中和抗體

       HIV 的高頻變異和強大的免疫逃逸能力，導致機體不能產(chǎn)生有效的免疫應答，大量的**研究因此失敗。bNAbs 是指一類(lèi)能夠中和多種病毒亞型的抗體，約20% 的HIV-1 長(cháng)期感染者在2 ~ 3 年后能產(chǎn)生抗HIV-1 的bNAbs。但是，經(jīng)自然途徑或者傳統的人工免疫均無(wú)法有效地誘導HIV-1 感染者產(chǎn)生bNAbs，研究者開(kāi)始嘗試用分離到的bNAbs 進(jìn)行被動(dòng)免疫治療。近年來(lái)，隨著(zhù)B 細胞培養和單克隆抗體技術(shù)的突破和改進(jìn)，從HIV 感染者記憶型B 細胞中分離并構建的新一代bNAbs 的成功概率和數量大大提高，已獲得100多種bNAbs。體外試驗顯示，bNAbs 可以阻斷病毒在細胞間的傳播，動(dòng)物試驗也證實(shí)bNAbs 給藥后的被動(dòng)免疫可以抑制病毒感染，延遲或阻止血漿病毒反彈。在多個(gè)臨床試驗中bNAbs 也顯示出明確的保護效果。bNAbs不但能中和游離的病毒顆粒而發(fā)揮抗病毒作用，還可以有效地刺激機體免疫系統，促進(jìn)感染者的體液免疫應答，加速清除被病毒感染的細胞。除此之外，研究者還在積極嘗試，利用廣譜中和抗體進(jìn)一步探索無(wú)藥緩解（drug-free remission）或功能性治愈（functionalcure）。發(fā)現并開(kāi)發(fā)有效的bNAbs 成為近年來(lái)抗HIV研究的重要方向和熱點(diǎn)。

       就抗病毒作用機制來(lái)說(shuō)，廣譜中和抗體也是HIV進(jìn)入抑制劑，作用于病毒進(jìn)入細胞起始階段。根據識別和作用位點(diǎn)的不同，抗HIV-1 的bNAbs 主要分為以下幾類(lèi)：1）針對病毒gp120 的CD4 結合位點(diǎn)（CD4bs），例如：VRC01、3BNC117 和10-1074 等；2）針對病毒V1V2 位點(diǎn)，例如：PG9 和PG16 等；3）針對病毒保守的V3 位點(diǎn)，例如：PGT121 和PGT128 等；4）針對病毒gp41 的MPER 區， 例如：4E10 和10E8 等；5）針對病毒gp120 上結合趨化因子受體的位點(diǎn)（CD4iAb），例如：17b 和E51 等。3BNC117 是目前臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的bNAb 之一。

       3BNC117 是一種lgGlκ 同型的重組全人單克隆抗體（mAb）， 可與HIV-1 包膜蛋白gp120 的CD4 結合位點(diǎn)發(fā)生特異性結合。體外試驗顯示，3BNC117對HIV-1 具有廣譜高效的中和活性，能夠中和237 株HIV-1 病毒中的195 株，包括6 個(gè)不同的亞型，平均IC50 為0.08 mg · L-1。在Ⅰ期臨床試驗中，12 例健康受試者和17 例HIV-1 感染者分別接受1、3、10、30 mg ·kg-1 3BNC117 單次靜脈滴注。3BNC117 各劑量組均顯示了良好的安全性和耐受性。3BNC117 在HIV-1 感染者體內的半衰期為9.9 d，在健康受試者體內的半衰期為17.5 d。30 mg · kg-1 3BNC117 單次給藥，病毒載量平均下降1.48 log10 拷貝/mL（0.8 ~ 2.5），并維持較低水平28 d 。3BNC117 介導的免疫治療可以增強宿主的體液免疫反應，幾乎所有接受3BNC117 靜脈滴注的受試者對異源病毒的中和活性都得到了顯著(zhù)改善。研究顯示，3BNC117 不僅清除游離的病毒，阻止新的感染，還可以加速清除被感染的細胞。3BNC117 靶向感染病毒的CD4 細胞，并通過(guò)Fcγ 受體參與的機制來(lái)發(fā)揮免疫清除作用。

       在一項Ⅱ期臨床試驗中，已獲得病毒學(xué)抑制的HIV-1 感染者接受每3 周1 次、共2 次，或者每2 周1 次、共4 次的30 mg·kg-1 3BNC117 靜脈滴注，同時(shí)停止口服藥物治療。結果顯示，每3 周1 次共2 次滴注后病毒反彈時(shí)間延遲5~9 周，平均6.7 周，每2 周1 次共4次滴注后病毒反彈最長(cháng)延遲19 周，平均9.9 周。而歷史數據顯示，停用口服藥物后，病毒平均反彈時(shí)間為2.6周（P ＜ 0.000 01）。上述研究顯示，3BNC117 可以抑制病毒復制，延遲病毒反彈，誘導人體免疫應答。

       2.9 其他治療性單克隆抗體

       2.9.1 Ibalizumab

       Ibalizumab 是一種人源化單克隆抗體，其作用機制為通過(guò)結合CD4 受體的細胞外結構域Ⅱ，引起后者構象變化，阻止病毒融合及進(jìn)入CD4 細胞。體外試驗顯示，ibalizumab 的IC50 為0.03 mg · L-1，能夠中和92% 的HIV-1 病毒。早期臨床試驗結果表明，在給藥后14 d， 接受單劑量靜脈注射10 mg · kg-1ibalizumab 的受試者，HIV-1 RNA 水平降低1.33 log10拷貝/mL。

       目前，研究者開(kāi)展了Ⅲ期臨床試驗，在已接受抗病毒治療的多重耐藥HIV-1 成年感染者中評價(jià)ibalizumab的安全性和有效性。入組受試者在第-6 d 繼續接受當前失敗的ART 方案治療，并在第7 d 隨機接受安慰劑或單次靜脈注射ibalizumab 2 000 mg。從第14 d 開(kāi)始，全部受試者給予優(yōu)化背景方案（OBR）。從第21 d 開(kāi)始，患者每2 周接受1 次靜脈注射（ibalizumab 800 mg），直至第23 周。主要療效終點(diǎn)是ibalizumab 治療開(kāi)始后7 d（研究的第14 d）HIV-1 RNA 下降不低于0.5 log10 拷貝/mL 的受試者比例。研究結果顯示：治療第14 d 試驗組和對照組病毒載量下降不低于0.5 log10 拷貝/mL 的受試者比例分別為83% 和3%（P ＜ 0.000 1），試驗組病毒載量平均降低1.1 log10 拷貝/mL（P ＜ 0.000 1）。給藥24 周后，與基線(xiàn)相比，病毒載量平均下降1.6log10 拷貝/mL；分別有55% 和48% 的患者病毒載量下降大于1 log10 和2 log10 拷貝/mL；43% 的患者病毒載量達到檢測限以下，50% 的患者病毒載量低于200 拷貝/mL。藥物安全性良好，共9 例患者報告了17 例嚴重不良反應（SAE），其中僅1 例與藥物相關(guān)的停藥，9 例與藥物無(wú)關(guān)的停藥，4 例死亡，3 例撤回知情同意，2 例失訪(fǎng)；無(wú)受試者產(chǎn)生抗藥抗體。目前TaiMedBiologics（中裕新藥）已向FDA 提交了ibalizumab 的生物制品許可申請（BLA），FDA 已受理并授予其優(yōu)先審評資格。

       2.9.2 Pro140

       Pro140 是一種人源化單克隆抗體，靶向宿主細胞第二受體CCR5，阻止病毒進(jìn)入細胞。體外實(shí)驗顯示，Pro140 與小分子CCR5 拮抗劑有協(xié)同作用和有限的交叉耐藥性。在短期單一療法研究中，研究人員評價(jià)了Pro140 靜脈和皮下注射對CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者的活性。與安慰劑相比，Pro140 的2 種劑型均具有良好的耐受性，并且表現出強效、延長(cháng)的和劑量依賴(lài)性的抗病毒活性。

       在Ⅰ期研究中，受試者接受0.5、2 和5 mg · kg-1Pro140 單次靜脈注射，抗病毒活性呈劑量依賴(lài)性增加，在5 mg · kg-1 劑量下HIV-1 RNA 平均降低1.83 log10 拷貝/mL。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行的Ⅱ期臨床研究共入組31 例CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者，以1 : 1 : 1 隨機分配至5、10 mg · kg-1 Pro140 組和安慰劑組，單次給藥靜脈注射，隨訪(fǎng)至治療后58 d，觀(guān)察抗病毒活性、耐受性和藥動(dòng)學(xué)。研究結果顯示，與基線(xiàn)相比，5 mg · kg-1 和10 mg · kg-1 組HIV-1 RNA 平均降低1.8 log10 拷貝/mL（與安慰劑組相比，P ＜ 0.000 1）。Pro140 2 個(gè)劑量組的病毒載量在給藥12 d 后達到點(diǎn)，且29 d 仍保持低水平，與安慰劑組差異顯著(zhù)（P＜ 0.01）。Pro140 體外受體嗜性和病毒敏感性分析顯示，接受Pro140 治療的全部受試者均維持CCR5 受體嗜性，除了10 mg · kg-1 組中的1 例受試者在第15 d 觀(guān)察到雙重/混合病毒。所有病例的抑制率在治療前后無(wú)變化（治療前≥98%，治療后≥ 99%）。Pro140 不抑制CXCR4 介導的雙重/ 混合病毒進(jìn)入U87-CD4-CXCR4細胞。Pro140 安全性良好，未報告SAE 或劑量限制性**，不良反應（AE）發(fā)生率沒(méi)有明顯的劑量相關(guān)性。

       2.10 成熟抑制劑

       HIV 成熟過(guò)程的重要一步是處理gag 蛋白。HIV蛋白酶將gag 蛋白切割成小塊，產(chǎn)生結構性蛋白質(zhì)，裝配成具有傳染性的成熟病毒粒子。MIs 通過(guò)結合gag 蛋白，干擾p24/p1 切割位點(diǎn)，使HIV 蛋白酶不能切割和處理gag 蛋白，導致無(wú)法形成成熟的病毒粒子。MIs 是一類(lèi)很有潛力的新型分子，是具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒 藥物。

       GSK3532795（BMS-955176）是一種在研的口服第2 代MIs，能在對現有藥物耐藥的HIV-1 感染者中起到關(guān)鍵作用。GSK3532795 對NRTIs、NNRTIs、PIs和INSTIs 耐藥病毒具有活性，但A364V 突變與其高水平耐藥相關(guān)。GSK3532795 單藥治療10 d，病毒載量下降可達到1.7 log10 拷貝/mL。AI468038 是一項隨機雙盲Ⅱb 期臨床試驗，206 例初治HIV-1 感染者按1 : 1 : 1 : 1 比例接受每日1 次GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg 每日1 次給藥，并聯(lián)合TDF/FTC 治療。24 周分析數據顯示，GSK3532795 和EFV與TDF/FTC 聯(lián)合具有相似的療效，GSK3532795 組和EFV 組分別有76% ~ 82.7% 和77.4% 的受試者獲得病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA ＜ 40 拷貝/mL）。GSK3532795 組和EFV組分別有2% ~ 8% 和17% 的受試者因不良反應停藥，SAE 發(fā)生率分別為2% ~ 4% 和9%。然而，GSK3532795 組的胃腸道不良反應（主要是腹瀉和腹痛）發(fā)生率為52% ~ 72.5%，明顯高于EFV 組的發(fā)生率24.5%。GSK3532795組的NRTI 耐藥發(fā)生率為6.5%，而EFV 組未發(fā)現NRTIs/NNRTIs 耐藥。研究者將在今后的臨床研究中進(jìn)一步觀(guān)察。

       3 結語(yǔ)

       30 年來(lái)，全球艾滋病的預防和治療取得了巨大的成功。UNAIDS 提出在2020 年實(shí)現“90% 的艾滋病毒感染者被診斷、90% 的被診斷者接受治療以及90% 的被治療者獲得病毒學(xué)抑制”的“90-90-90”目標，并力爭在2030 年終結艾滋病流行的愿景。要實(shí)現這一偉大目標，仍然有漫長(cháng)的路要走。目前已上市的抗HIV 藥物還不能滿(mǎn)足抗病毒治療的需要，尤其是國內可供選擇的抗病毒 藥種類(lèi)有限，多重耐藥患者可能存在無(wú)藥可用的困境，艾滋病的預防和治療仍存在重大的臨床需求。由于沒(méi)有有效的**和根除HIV 病毒的方法，長(cháng)期的抗逆轉錄病毒治療仍然要面對藥物的毒副作用、耐藥病毒的產(chǎn)生和傳播、患者依從性差、每日口服藥物的不便利性等嚴峻挑戰。藥物研發(fā)的創(chuàng )新和進(jìn)步對根除艾滋病至關(guān)重要，人類(lèi)一直在積極探索新的治療方法，尋找新的艾滋病藥物靶點(diǎn)及針對該靶點(diǎn)的新藥，特別是具有全新作用機制的藥物。研發(fā)出高效、低毒、耐藥屏障高、方便使用、依從性良好的抗HIV 藥物是科學(xué)家們始終追求的目標。我們認為，以新復方單片制劑、長(cháng)效注射藥物、新作用機制藥物、廣譜中和抗體為代表的免疫治療、無(wú)藥緩解和功能性治愈將是未來(lái)抗艾滋病藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，也會(huì )在不久的將來(lái)取得重大突破。

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