這一重磅成果于4月18日在線(xiàn)發(fā)表在《Nature》期刊。來(lái)自于塔夫茨大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家利用“魔剪”技術(shù)CRISPR，在小鼠下丘腦區域找到一個(gè)神經(jīng)回路，證實(shí)其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶標。與此同時(shí)，他們還揭示了leptin抑制食欲的兩種不同機制。
doi:10.1038/s41586-018-0049-7
圍繞leptin的謎題
雖然圍繞leptin的研究已經(jīng)為肥胖、糖尿病問(wèn)題帶來(lái)了改變，但是該分子的臨床應用仍然有限。
一直以來(lái)，科學(xué)家們都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潛力。當leptin或者受體失調，容易引發(fā)暴飲暴食，從而增加肥胖、2型糖尿病的風(fēng)險。然而，額外補充leptin卻不能治療這類(lèi)疾病，因為大多數肥胖者都屬于leptin抵抗體質(zhì)（原因未知），所以限制了leptin的臨床前景。
雖然leptin受體在多種神經(jīng)細胞中表達，但是多年的研究幾乎未曾找到響應leptin分子機制的特定神經(jīng)元。是否存在這一類(lèi)特殊神經(jīng)元？科學(xué)界對此一直存在爭議。
“如果找不到leptin作用的真正靶點(diǎn)，研究將很難開(kāi)展。” 塔夫茨醫學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Dong Kong表示道，“現在，我們的研究回答了的疑點(diǎn)——leptin如何工作？leptin抵抗如何形成？這些解答有助于leptin成為一種更有臨床意義的分子，用于抵抗肥胖、糖尿病。”
顛覆主流觀(guān)點(diǎn)
在尋找leptin作用目標的過(guò)程中，Dong Kong團隊抓住了一個(gè)被忽視的發(fā)現——leptin以獨立于胰島素的方式糾正1型糖尿病，從而成功繞過(guò)了leptin敏感性的問(wèn)題。他們以成年小鼠（不肥胖）為模型，利用鏈脲佐菌素（streptozotocin，破壞胰 腺細胞、阻止胰島素、leptin表達）誘導糖尿病，并記錄患病小鼠的大腦活動(dòng)。
結果顯示，小鼠下丘腦中的AgRP神經(jīng)元（一類(lèi)饑餓敏感細胞）非?；钴S。研究人員推測，由鏈脲佐菌素誘導的leptin缺乏會(huì )激活AgRP神經(jīng)元。隨后的研究也證實(shí)了這一假設——瘦素可以抑制AgRP神經(jīng)元，并迅速扭轉糖尿??！
事實(shí)上，AgRP神經(jīng)元被認為是leptin的直接靶點(diǎn)并不是“新鮮事”。很早之前就已有這一假說(shuō)，但是因為科學(xué)家們利用當時(shí)流行的Cre-LoxP基因編輯技術(shù)敲除AgRP神經(jīng)元中的leptin受體，并沒(méi)有出現類(lèi)似于leptin缺失引發(fā)的肥胖或者糖尿病問(wèn)題。所以，多數科學(xué)家放棄了這一觀(guān)點(diǎn)。
現在，Dong Kong團隊重燃信心，他們利用CRISPR基因編輯技術(shù)特異性敲除年輕成年小鼠的AgRP神經(jīng)元leptin受體，出現了不一樣的結果：AgRP神經(jīng)元缺失leptin受體后，小鼠容易發(fā)生肥胖和糖尿病問(wèn)題，同時(shí)很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的積極作用。
這意味著(zhù)，AgRP神經(jīng)元確實(shí)是調控leptin作用的主要細胞。
圖片來(lái)源：Pixabay
Leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機制
除了揭示leptin作用的主要目標，Dong Kong團隊還回答了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，即leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機制。他們共發(fā)現了兩種不同的通路：
1）pre-synaptic機制，大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA負責調控AgRP神經(jīng)元，從而影響leptin對于攝取食物的緊急響應。
2）post-synaptic機制，對ATP敏感的鉀離子通道是leptin作用于A(yíng)gRP神經(jīng)元（旨在調控血糖、能量平衡）的關(guān)鍵元素。
這一系列結果有助于找到引發(fā)肥胖、leptin抵抗等問(wèn)題的分子機制，從而為治療提供新的發(fā)現和思路。
責編：悠然
參考資料：
Leptin's neural circuit identified—Genome-editing study reveals how hormone helps prevent both obesity and diabetes
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