2018年將是“一致性評價(jià)之年”。但通過(guò)的項目還不多，已通過(guò)的炙手可熱！自2017年12月，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》，注射劑的再評價(jià)工作正式啟動(dòng)。截至2018年4月11日，已有多項涉及多個(gè)口服和注射產(chǎn)品的不同品規完成一致性評價(jià)研究工作并注冊申報，已批準的通過(guò)一致性評價(jià)的藥品（包括注射劑）共有約20多個(gè)；已備案正在開(kāi)展BE的已有1399項！4月12日的上海藥交會(huì )，通過(guò)一致性評價(jià)的品種成了“搶手貨”，全面競爭的發(fā)令槍已打響！特殊品種，特殊規格，特殊劑型這些“難啃的骨頭”怎么做？國內特有的品種怎么辦？“三改”品種如何處理？大家都很關(guān)心！

       通過(guò)一致性評價(jià)的企業(yè)已切實(shí)享受到了政策紅利，各地招標將通過(guò)一致性評價(jià)的藥品與原研進(jìn)口藥品列為相同的質(zhì)量層次！同時(shí)，各個(gè)地方政府還出臺了一系列的鼓勵、補償、支持政策。因此，藥交會(huì )上出現了通過(guò)一致性評價(jià)的產(chǎn)品被代理商爭搶的現象！

       國務(wù)院辦公室和食品藥品監督管理總局制定了多項通過(guò)一致性評價(jià)后的藥品鼓勵政策：

       優(yōu)先采購：同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種；未超過(guò)3家的，優(yōu)先采購和使用已通過(guò)一致性評價(jià)的品種醫保支付：有關(guān)部門(mén)將加快按通用名制訂醫保藥品支付標準，盡快形成有利于通過(guò)一致性評價(jià)仿制藥使用的激勵機制。

       資金支持：通過(guò)一致性評價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資，產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

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       政策已完全明朗，發(fā)令槍已響，競爭將日趨白熱

       4月3日國務(wù)院又高調發(fā)文《改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見(jiàn)》，重申鼓勵國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量提升的決心和信心，以落實(shí)通過(guò)一致性評價(jià)的藥品的后續鼓勵政策的落地，要求各地機構在采購、醫保、稅收、宣傳等各方面給予優(yōu)秀仿制藥以支持，替代原研，落實(shí)處方點(diǎn)評制度，對有通過(guò)一致性評價(jià)產(chǎn)品而過(guò)度使用進(jìn)口原研產(chǎn)品的機構進(jìn)行問(wèn)責！至此，業(yè)內有人曾擔心或存在僥幸心理認為總局機構改革與人事變動(dòng)會(huì )調整一致性評價(jià)政策，現已塵埃落定。2018將迎來(lái)國產(chǎn)仿制藥品全面開(kāi)展、評價(jià)、申報的高峰期！

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       一致性評價(jià)帶來(lái)巨大的市場(chǎng)機會(huì )和商業(yè)價(jià)值

       1、企業(yè)可以通過(guò)一致性評價(jià)，在注冊申報中占得先機；

       2、企業(yè)可以通過(guò)一致性評價(jià)，解決品種的歷史遺留問(wèn)題，例如將處方工藝與注冊工藝不一致的情況徹底改變；

       3、企業(yè)率先通過(guò)一致性評價(jià)，體現品種的“優(yōu)質(zhì)”，進(jìn)而實(shí)現“優(yōu)價(jià)”，重塑格局；

       4、實(shí)現差異化，在競爭中脫穎而出；

       5、產(chǎn)品可通過(guò)MAH政策變?yōu)槌钟腥?，掌握主?dòng)權，實(shí)現價(jià)值；

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       濟群醫藥與您分享：一致性評價(jià)應該從哪里入手？

       首先，針對原研藥進(jìn)行處方分析，利用反向工程剖析原研處方及工藝原理；測定原研制劑的多條特征溶出曲線(xiàn)；與原研制劑進(jìn)行質(zhì)量全面對比、溶出曲線(xiàn)對比；然后，進(jìn)行制劑處方工藝的二次開(kāi)發(fā)和補充申請變更注冊，全面提升藥品質(zhì)量標準，變更處方或生產(chǎn)工藝，確保產(chǎn)品與原研制劑一致。

       （一） 藥學(xué)研究部分：

       對一致性評價(jià)的理解不能是單純意義上的等同評價(jià)，而應該是根據質(zhì)量源于設計的原理，對藥品工藝研究、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量管理、風(fēng)險控制、安全有效等多個(gè)維度的重塑。

       藥學(xué)一致性（CMC部分）研究，總結概括為以下（包括但不限于）十個(gè)層面的內容：

       （1）對原料藥質(zhì)量要求：

       晶型、晶癖、粒徑、粒度分布、堆密度、結晶水等；

       原料藥供應商的審計、考察、長(cháng)期穩定供應能力，并按DMF的要求和內控質(zhì)量標準規范提供原料的能力。

       （2）雜質(zhì)及雜質(zhì)譜的一致性要求：

       雜質(zhì)限度、未知單雜、異構體、有機殘留、基因**雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等均應符合ICH指南的要求；

       有關(guān)物質(zhì)與藥品安全性有密切聯(lián)系，通過(guò)研究和設計，是否可以形成差異化的競爭優(yōu)勢。

       （3）輔料：

       輔料類(lèi)別、性狀及質(zhì)量要求，用量，用法設計；

       輔料供應商輔料質(zhì)量穩定性以及批間差異的要求，關(guān)鍵輔料提高內控質(zhì)量標準；

       （4）直接接觸藥品的包裝材料的質(zhì)量屬性要求：

       供應商的審計、考察、長(cháng)期穩定供應能力；

       包材相容性研究，保證制劑藥效和質(zhì)量一致性的基本要素之一。

       （5）對工藝步驟、單元操作及關(guān)健工藝參數的要求：

       目標產(chǎn)物或產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性；

       針對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵技術(shù)控制點(diǎn)和相應參數的探索和挑戰，設計空間概念；

       制訂相應工藝規程，并進(jìn)行相應驗證，完成工藝耐用性研究。

       （6）對生產(chǎn)過(guò)程的中間體的質(zhì)量屬性要求：

       可以引起終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵中間體控制指標；

       （7）對制劑處方、工藝的一致性考量：

       原則上應與參比制劑一致，處方組成分析——反向工程剖析原研處方的組成及具體配比；

       利用現代技術(shù)手段分析原研產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的基本原理；

       控制策略：通過(guò)小、中試及生產(chǎn)批次的放大過(guò)程中不斷試驗、再認知和積累建立背景數據，并形成一整套的方法和標準，并在今后的工藝驗證和生產(chǎn)實(shí)踐中不斷完善。

       方法轉移與驗證。

       （8）藥品的物理性狀等：

       劑型、規格、重量、外觀(guān)、形狀、尺寸、色澤、刻痕、包裝等；

       硬度、崩解度、脆粹度、光潔度、包衣性狀等。

       （9）質(zhì)量標準

       含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、崩解時(shí)限、重金屬、有機殘留、水份、異構體、聚合物、無(wú)菌等；

       穩定性，長(cháng)期留樣保持質(zhì)量一致性要求、儲存條件的一致性要求；

       對制劑的雜質(zhì)，包括原料雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，關(guān)注制劑中原料藥的降解產(chǎn)物；

       生產(chǎn)和儲存過(guò)程中是否可能會(huì )發(fā)生API轉晶等問(wèn)題；

       關(guān)于原料藥晶型，FDA并不要求與參比制劑中原料藥的晶型一致，但有符合相關(guān)指南的要求；

       （10）溶出曲線(xiàn)和體內相關(guān)的質(zhì)量指標

       一致性的要求并不僅僅是檢驗合格，一致，而是實(shí)測值的一致性對比。

       不是“做出”四條溶出曲線(xiàn)一致即可，而是要找到真正有區分力的溶出曲線(xiàn)，對付出來(lái)四條曲線(xiàn)并不難，確保BE通過(guò)不容易！一致性是全面質(zhì)量和療效上的等同，是一次理念上的革命，需要綜合技術(shù)能力的全方位提升。所以，選好評價(jià)企業(yè)，少走彎路是關(guān)鍵。

       （二） BE研究部分：

       （1）在全面數據分析的情況下，考慮體內的復雜情況：“食物效應”“”的存在、胃內容物和腸分泌物、腔內組成的變化，例如脂質(zhì)和膽汁鹽的存在、腔內容物（特別是食物）的消化和/或吸收，酶和菌的存在、緩沖狀態(tài)、疾病因素、以及制劑因素可以以復雜的時(shí)間依賴(lài)性方式影響體內溶出。評價(jià)體內外相關(guān)性及生物不等效的風(fēng)險！

       （2）基于以上數據的綜合分析：藥物吸收部位，是否pH吸收相關(guān)，是否腸道滯留，藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物代謝產(chǎn)物，P450酶的代謝亞型分布等綜合因素。

       （3）藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設計合理性與研究方案的執行力，臨床監察與稽查、數據管理的科學(xué)性與規范性。

       以上這些因素是影響B(tài)E研究成功與否的關(guān)鍵要素！選擇什么樣的CRO和研發(fā)機構將是您少走彎路、節約時(shí)間和降低成本的關(guān)鍵！

       （三） 一致性評價(jià)工作的程序

       （四） 一致性評價(jià)工作的大致周期與費用：

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