全世界范圍內，新型抗生素的缺乏已經(jīng)帶來(lái)了嚴重的公共衛生危機，而針對革蘭氏陰性菌的抗生素新藥研發(fā)則一直困難重重。在最新一期的《自然》雜志上，科學(xué)家們面對這一難題做出了突破。
在介紹這項研究前，我們先來(lái)了解一下革蘭氏陰性菌。這類(lèi)細菌的致病性更高，常見(jiàn)的大腸桿菌就屬于這一范疇。與革蘭氏陽(yáng)性菌不同，革蘭氏陰性菌有兩層細胞膜（外膜與內膜）。因此，想要有效地針對革蘭氏陰性菌，抗生素需要穿透的防護要來(lái)得更多。
在革蘭氏陰性菌體外，一類(lèi)叫做脂多糖（lipopolysaccharide）的物質(zhì)是擋在抗生素面前的一大障礙。而將脂多糖運輸到革蘭氏陰性菌表面，又離不開(kāi)一種叫做MsbA的轉運蛋白。因此，研究人員們自然而然地想到，如果我們能抑制MsbA的功能，也許就能帶來(lái)新型抗生素研發(fā)上的轉機。
革蘭氏陰性菌有著(zhù)復雜的細胞膜結構
從300萬(wàn)個(gè)候選藥物中，研究人員們篩選出了多個(gè)能特異抑制大腸桿菌MsbA的小分子。利用X射線(xiàn)晶體衍射的方法，他們又進(jìn)一步獲得了MsbA與這些小分子抑制劑結合時(shí)的高清結構，分辨率達到了2.9？。而這些高清結構也為后續的研究帶來(lái)了洞見(jiàn)——研究人員們發(fā)現，一款代號為G907的小分子抑制劑能與MsbA多個(gè)保守跨膜域之間的空間契合，而結合了G907的MsbA無(wú)法完成執行生理功能所需的關(guān)鍵構象轉變。這從結構上回答了G907的一大抑制機理。
有趣的是，進(jìn)一步的研究發(fā)現，G907居然還有第二種抑制MsbA的機制。在細菌中，MsbA的正常工作需要水解ATP產(chǎn)生的能量，因此MsbA結構中的核酸結合域（nucleotide-binding domain）對其功能而言至關(guān)重要。而G907與MsbA的結合，可以影響到核酸結構域，從而對MsbA產(chǎn)生變構上的抑制。
研究人員們指出，這項研究有望用于一大類(lèi)轉運蛋白抑制劑（統稱(chēng)ATP結合盒轉運蛋白，或ABC轉運蛋白）的設計。與常規的ABC轉運蛋白抑制劑不同，G907及其類(lèi)似物并不會(huì )與轉運的底物發(fā)生競爭性抑制，而是通過(guò)結構上的抑制，影響MsbA的功能。
在文章的最后，研究人員們也提到，ABC轉運蛋白家族成員具有較高的結構保守性，這項研究有望帶來(lái)全新的選擇性抑制劑，為新型抗生素的研發(fā)提供洞見(jiàn)與協(xié)助。我們期待創(chuàng )新抗生素能早日問(wèn)世，為全球公共衛生做出貢獻！
原始出處：
Hoangdung Ho，et al.Structural basis for dual-mode inhibition of the ABC transporter MsbA.Nature.02 May 2018
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