目前新藥的數量遠遠不能滿(mǎn)足患者的需求，艱難的新藥發(fā)現過(guò)程、漫長(cháng)的臨床研究試驗以及嚴格的審評制度使得新藥從立項到上市經(jīng)歷種種挑戰，10億美元+10年時(shí)間真觀(guān)地表達了新藥上市的不易，本文就新藥的研發(fā)階段、新藥上市難度等進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述。

       ? 新藥的研發(fā)-上市歷程

       一種新藥從最初的立項開(kāi)始到獲得上市批準需要經(jīng)過(guò)多種程序，大致可分為臨床前研究、新藥臨床試驗審批（Investigational New Drug，IND）、臨床試驗和新藥上市審批（New Drug Application，NDA），而當上市申請通過(guò)后企業(yè)還要繼續進(jìn)行跟蹤研究以評價(jià)藥物的長(cháng)期療效及副作用，即上市后的新藥也有撤市的風(fēng)險。

       • 臨床前研究

       藥物靶點(diǎn)的確認是臨床前研究的第一步，靶點(diǎn)的確認需要基于疾病進(jìn)行大量的文獻調研和生物信息分析才能得到，受體/離子通道、酶、激素、DNA、RNA，細胞核受體以及尚未確定的生物學(xué)實(shí)體都可能成為藥物靶點(diǎn)。藥物靶點(diǎn)確認時(shí)相關(guān)專(zhuān)利的研究也是不容忽視的，有統計數據表示自2005年到2011年間由于專(zhuān)利問(wèn)題而導致新藥上市失敗的風(fēng)險在逐年增加。

       靶點(diǎn)確認后會(huì )采用隨機或理性設計的方法，從龐大的化合物數據庫中篩選出對靶標具有活性的化合物"hit"，這項工作通常采用虛擬篩選的方式完成。由"hit"得到的這些化合物也被稱(chēng)為先導化合物，眾多的先導化合物會(huì )進(jìn)行體外或細胞層面的實(shí)驗，進(jìn)行初步的生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等的篩選得到候選藥物。

       其后就是使用候選藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗和藥物生產(chǎn)。動(dòng)物試驗是以評估藥物的藥理和毒理作用，以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, ADME）。藥物生產(chǎn)主要是進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩定性等研究（Chemical, Manufacturing, Control, CMC）。

       • IND申請

       當藥物候選物經(jīng)過(guò)上述的一系列研究而存活下來(lái)后就可以進(jìn)行申請進(jìn)行IND申請，審批通過(guò)后才能開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗。一般情況下IND申請應包括的信息有：動(dòng)物藥理/毒理研究、CMC資料和臨床試驗方案和研究員信息。

       • 臨床試驗

       藥物IND審批通過(guò)后就可以開(kāi)展臨床試驗，傳統意義上將臨床試驗分為I、II、III期以及IV期研究（上市后跟蹤試驗研究），臨床試驗在資金或時(shí)間消耗上均占整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的70%左右，是決定新藥上市是否成功的關(guān)鍵階段。

       I期臨床試驗以評估藥物的安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)為目的，通常在小規模內（20-80人）的健康志愿者中進(jìn)行試驗。I期臨床試驗結果可以讓研究人員短時(shí)間內評估研發(fā)管線(xiàn)的潛在失敗率、定義具有生物活性和**的標志物及為藥物活性提供早期證據，此外通過(guò)對藥物的安全性、耐受性和劑量的研究獲得藥物劑量。

       II期臨床試驗，又被稱(chēng)為探索性臨床試驗，是在I期臨床試驗得出的藥物劑量的基礎上以評估藥物有效性及安全性為目的，研究藥物發(fā)揮效用的劑量范圍（和最小劑量）和藥物的副作用及風(fēng)險，參與試驗的患者數量從幾十到幾百不等。II期臨床試驗是I期臨床試驗的后續研究，同時(shí)為后期的III期臨床試驗提供初步的有效性、安全性數據，起承上啟下的作用。

       III期臨床試驗是對藥物長(cháng)期安全性和有效性的論證性研究，是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗，決定新藥是否可以上市。III期臨床試驗的患者范圍更大，從幾百人到幾千人不等，采用多中心臨床試驗進(jìn)一步評價(jià)藥物有效性和安全性、新藥的受益/風(fēng)險比，同時(shí)為藥物申報注冊、藥品說(shuō)明書(shū)和醫生處方提價(jià)充分數據。

       • NDA審批

       臨床試驗結束后，藥物申請者可向FDA或CFDA提交一份NDA申請上市。NDA申報資料包括行政和法規信息、概述（藥物質(zhì)量非臨床、臨床試驗的高度概括）、藥品質(zhì)量詳述、非臨床研究報告和臨床研究報告。NDA審查包含初步審查和和實(shí)質(zhì)審評，初步審查主要為材料準備方面的審查，實(shí)質(zhì)審評包括材料審評和現場(chǎng)檢查，NDA審批通過(guò)后藥物既可進(jìn)行上市銷(xiāo)售。

       ? 新藥上市困難

       自1983年到現今新藥申請的數量一直處于一種波動(dòng)的狀態(tài)，多數人認為基因組學(xué)和新技術(shù)的發(fā)現還沒(méi)用完全應用于新藥研發(fā)上，的確這需要花費10-15年甚至更多的時(shí)間。如果基因組學(xué)和新技術(shù)在靶點(diǎn)發(fā)現階段發(fā)揮充分作用，那么將可能會(huì )縮小篩選范圍而增加成功率。當然藥企的并購和收購活動(dòng)也會(huì )減少候選藥物的數量，但主要的原因還應該是大部分容易研發(fā)的藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)怠盡，藥企不得不向著(zhù)更為困難的疾病領(lǐng)域前進(jìn)，由此新藥研發(fā)的成本正在逐漸增加。

       • 研發(fā)成本

       統計數據顯示，自1995年到2002年間新藥研發(fā)的花費特別是臨床研究方面正在急劇增加。大多數人們新藥研發(fā)上市的投入介于8-17億美元，一般認為10億美元，當然有花費很低的新藥（患者較少的孤兒藥），也有花費高的新藥（研發(fā)過(guò)程曲折、患者基數大、臨床試驗投入高）。隨著(zhù)供藥企選擇的疾病領(lǐng)域變窄，新藥研發(fā)過(guò)程將會(huì )越來(lái)越來(lái)困難，投入將會(huì )越來(lái)越高。

       • 失敗率

       制藥公司的研發(fā)管線(xiàn)中一般包含多種候選藥物，一方面是因為新藥研發(fā)不同階段所需時(shí)間過(guò)長(cháng)，另一方面是因為從新藥立項到上市的失敗率需要以量取勝。新藥從立項到FDA批準需要10年的時(shí)間，而從最初的20個(gè)候選藥物中僅有2個(gè)或者更低可以獲批上市，漫長(cháng)的時(shí)間和較高的失敗率使得藥企不得不多管齊下。有統計數據表示近年來(lái)處于新藥發(fā)現階段的藥物數量明顯增加，但相比情況下FDA批準的新藥數量卻只是趨于平緩或下降。

       科學(xué)技術(shù)的發(fā)展會(huì )增加幾乎所有層面的成功率，然而在新藥研發(fā)中卻不適用。藥企不得不面對這樣的現實(shí)，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步并不能提高對潛在候選藥物的篩選能力，相反的是與以前相比這個(gè)比率正在降低。根據2006年統計的數據，臨床I期的成功率僅為8%，而在此15年前為14%；對于昂貴的III期臨床失敗率為50%，相比10年前僅為20%，當然這可能與目前人們的期待太高、想獲得更多的數據、更快的上市以及正在增加的研發(fā)難度有關(guān)。

       ? 縮短新藥上市的努力

       要想加快新藥上市時(shí)間，基礎研究的投入是必不可少的，基礎研究的進(jìn)步會(huì )增加研發(fā)過(guò)程的可預測性?；A領(lǐng)域的突破將是設計治療策略的第一準則，但這并不是一朝一夕的事情，而是需要數十年才能完成的。目前而言，一方面可以根據以往的研發(fā)經(jīng)驗，以醫療數據支持靶點(diǎn)確定、臨床前研究和臨床試驗設計少走彎路，從而縮短新藥研發(fā)到NDA的周期；另一方面來(lái)自于職能部門(mén)的支持，縮短審批時(shí)間。

       • 醫療數據的應用

       信息爆炸產(chǎn)生了海量數據，人類(lèi)基因組計劃的完成使人們更好的理解疾病機理，為新藥靶點(diǎn)的確認提供了數據支持，完善的數據庫也可以加快先導化合物的虛擬模擬與篩選。

       新藥臨床試驗一真是藥物研發(fā)成本的研究階段，對以往臨床數據收集可以在一定程度上指導臨床試驗設計。合理的臨床試驗可以在研發(fā)早期就發(fā)現候選藥物的潛力，對注定失敗的候選藥物放棄以節約成本。優(yōu)化試驗方案，采用不同給藥劑量與給藥時(shí)間可以降低藥物的副作用，增加藥物安全性以及獲批成功率。

       • 職能部門(mén)的支持

       以FDA為例，其先后推出四種審批認定以加速新藥上市，包括優(yōu)先審評（Priority Reviews）、加速審批（Accelerated Approval）、快速通道（Fast-track）和突破性療法（Breakthrough Therapies）。

       1）優(yōu)先審評是指對那些與疾病現行療法相比在治療、診斷或預防方面有顯著(zhù)改善的藥物申報，給予優(yōu)先評審。與標準審評10個(gè)月周期相比，優(yōu)先審評為6個(gè)月，獲得優(yōu)先審評資格并不會(huì )降低對該新藥的評估標準要求，也不會(huì )加速其臨床試驗。

       2）加速審批允許用于未滿(mǎn)足醫療需求的嚴重疾病藥物，其臨床試驗可以利用替代終點(diǎn)或中期臨床終點(diǎn)加快審批，可以大大節省藥物審批時(shí)間。

       3）快速通道是指對治療嚴重疾病和填補尚未滿(mǎn)足醫療需求藥物的一種加快審查的方式，其目的是使患者盡早獲得重要新藥，需要企業(yè)自行申請。獲得快速通道資格的藥物將會(huì )和FDA審評專(zhuān)家有更多的交流，只做需要做的實(shí)驗且保證藥物有足夠的數據支持，使得藥物盡快審批通過(guò)。

       4）突破性療法是對那些具有良好初期臨床數據并可能在重要臨床終點(diǎn)上比現有療法有實(shí)質(zhì)性改善的藥物，加快開(kāi)發(fā)和審批。藥物一旦獲得突破性療法認定，將獲得所有快速批準的政策優(yōu)惠，同時(shí)從I期臨床開(kāi)始就會(huì )獲得FDA更高級別審評團隊的強化指導。

       參考來(lái)源：

       1. The Process of New Drug Discovery and Development（文中未注明圖片均來(lái)自于此）；

       2. ADC新藥獲突破性療法認定，FDA特殊審批為哪般？

       作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。