中國，深圳，夜幕降臨，華燈初上，霓虹閃爍，城市的一切顯得如此美好。

       電影的女主角耀婷在忙完一天后，總會(huì )陷入了深深的沉思：何時(shí)才能夠在深圳買(mǎi)上一套房。

       可惜回到深圳的日子也不盡人意，工資低，付不起首付，戶(hù)口問(wèn)題每天都揮之不去，生活還是如此的茍且。

       窗外，高鐵呼嘯而過(guò)，街上行人言笑晏晏，大排檔熱鬧非凡，整個(gè)城市的上空依舊飄蕩著(zhù)銷(xiāo)魂的歌聲：來(lái)呀，快活呀，反正有大把時(shí)光。

       為了有錢(qián)付下首付，將自己扎根下來(lái)。耀婷隱瞞了自己身體的病情，接受了試藥中介新民的建議：有償參加臨床試藥。

       新藥研發(fā)的臨床試驗在現實(shí)生活中又是怎樣的了？

       新藥研發(fā)過(guò)程主要包括苗頭分子的發(fā)現、細胞活性評價(jià)、非臨床藥理毒理研究、臨床試驗和上市后的安全性監督。

       其中臨床試驗是整個(gè)新藥研發(fā)的至關(guān)重要的一步，耗時(shí)、耗資占比整個(gè)新藥研發(fā)的60%-80%。

       整個(gè)臨床試驗根據功能的不同又分為三期（后面還會(huì )介紹0期和IV期臨床試驗）：

       I期臨床試驗基于動(dòng)物藥理毒理試驗成功的基礎上，首次應用在人體上，用來(lái)初步評價(jià)新藥的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗。

       II期臨床試驗又稱(chēng)為探索性臨床試驗，是新藥首次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床試驗。

       III期臨床試驗屬于臨床試驗的治療作用確證階段，考察新藥對目標適應癥患者的療效、受益/風(fēng)險比，為藥物申報注冊上市提供充分的依據。

       通俗點(diǎn)說(shuō)，就是I期臨床試考察吃了會(huì )不會(huì )有啥問(wèn)題、II期臨床試考察吃了效果如何、III期臨床試驗考察吃了對于患者合不合算。

       I期臨床試驗

       I期臨床試驗是新藥首次應用于人體，觀(guān)察隨著(zhù)給藥劑量增加而出現副作用的情況，觀(guān)察人體對新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，探索藥物耐受劑量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、劑量限制性**(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，為接下來(lái)應用于患者的II期臨床試驗提供治療劑量和可能出現的副反應提供參考。

       受試者：一般選用健康年輕的男性作為受試者，數量上20-80名。

       試驗：耐受性單劑量試驗、藥動(dòng)學(xué)單劑量試驗、多劑量耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗。

       I期臨床人體耐受性試驗過(guò)程：從起始劑量到劑量之間設若干組，各個(gè)試驗組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到耐受劑量(MTD)或到達設計的劑量。一般先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎上確定是否要進(jìn)行多劑量試驗。

       I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗主要目的是評價(jià)藥物清除率、預測藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗一般在人體耐受性試驗之后進(jìn)行。

       II期臨床試驗

       I期試驗側重于新藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，而II期試驗則更加注重藥效學(xué)。

       在I期臨床試驗明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦的PR2D (Recommended Phase II Dose)，就可以開(kāi)始II期臨床試驗。

       II期臨床試驗又稱(chēng)為探索性臨床試驗，首次在患者身上進(jìn)行，初步考察新藥能否在目標患者人群中建立藥效學(xué)相對比較一致、藥物的**可以接受的水平，初步評價(jià)新藥在目標患者上的有效性和安全性。

       思考的問(wèn)題：

       1）藥物在I期臨床確證的安全劑量范圍內對特定適應癥的有效性如何？

       2）患者短期的新藥不良反應和風(fēng)險是什么？

       受試者：幾十到數百名患者。

       II期臨床試驗包括：

       1）確定新藥作用于目標患者的和最小有效劑量范圍，為III期臨床試驗劑量提供參考。

       2）新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據目的不同，II期臨床有時(shí)又分為IIa期和IIb期。

       II期臨床試驗在整個(gè)過(guò)程中起到了承上啟下的作用，經(jīng)歷了I期臨床安全性的考驗，驗證藥物對于患者是否安全有效可控，大部分藥企都需要深思熟慮綜合考察各方面因素才會(huì )開(kāi)展III期臨床試驗，而II期臨床試驗的數據成為了最為重要的參考。

       III期臨床試驗

       III期臨床試驗又稱(chēng)為確證性臨床試驗，是為了進(jìn)一步確證II期臨床試驗所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數據，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據。III期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。

       受試者：幾百到數千名患者。

       II期臨床試驗受試者的樣本量較少，其獲得新藥關(guān)于有效性和安全性的數據不足以支持新藥獲得上市批準。而III期臨床試驗可以通過(guò)足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證II期臨床關(guān)于新藥的療效、長(cháng)期安全性和受益/風(fēng)險比，為新藥最終獲批上市提供確切的證據。

       試驗過(guò)程：一般通過(guò)新藥與現有標準治療的比較，III期臨床試驗分為優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗。試驗常采用隨機盲法、陽(yáng)性對照試驗；無(wú)市售陽(yáng)性藥物時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對照。

       III期臨床試驗結束時(shí)需提供有統計學(xué)意義的結果，包括：新藥目標適應癥、所納入的疾病人群、主要療效指標、給藥途徑、用法用量及療程、足夠支持注冊申請的安全性信息，并針對有效性安全性數據進(jìn)行全面的風(fēng)險/效益的評估等，為新藥的申報上市提供充分的數據基礎。

       另外，根據不同適應癥或聯(lián)合用藥，還可以將III期臨床進(jìn)一步細分為IIIa和IIIb期，申報者完成IIIa臨床試驗后即可申請上市批準，這樣一般可以加快上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過(guò)IIIb臨床試驗可以進(jìn)一步擴展新藥適應癥，加大市場(chǎng)收入。

       除了傳統意義上的三期臨床試驗，現在對于上市藥物的考核和腫瘤研發(fā)的需求，又補加了IV和0期臨床試驗。

       IV期臨床試驗是新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

       2006年，FDA發(fā)布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗概念，其受試者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導。

       總結：

       臨床試驗是新藥批準上市的決定性階段，一個(gè)新藥往往需要經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的臨床試驗驗證才可以上市，從最開(kāi)始幾十個(gè)健康人群的試藥到多達數千患者，整個(gè)過(guò)程也是九死一生，中間要經(jīng)歷重重考驗：人體耐受性試驗、藥代動(dòng)力學(xué)試驗、初步藥效學(xué)試驗、大規模確證性試驗等。

       臨床研究費用不菲，約占整個(gè)新藥研發(fā)總費用的三分之二，高達數億美金，任何一個(gè)環(huán)節出現問(wèn)題，對于制藥公司都是巨大的打擊。如最近Incyte 公司的IDO小分子抑制劑III期臨床試驗的失敗，導致公司市值蒸發(fā)了22%。

       試藥報酬豐厚，一晚上4000元堪比一個(gè)月的工資。一改往日疲憊的面容，她看著(zhù)一沓鈔票，露出了久違的笑容：接下來(lái)就是一片晴天了。

       不過(guò)耀婷隱瞞自己健康的問(wèn)題參加試藥，導致身體出現了問(wèn)題，一紙報告猶如晴天霹靂：需要做肝移植手術(shù)，費用不菲。

       這也澆滅了她最后的希望，KTV中旋律響起，耀婷聲淚俱下：不知不覺(jué)把他鄉，當做了故鄉。

       低沉中帶點(diǎn)哽咽，嘶啞中帶點(diǎn)無(wú)奈。

       披星戴月的奔波在無(wú)情的命運不過(guò)是徒勞。

       對比聲勢浩蕩的復聯(lián)3，《路過(guò)未來(lái)》的票房成績(jì)顯得如此蒼白無(wú)力。

       諸多社會(huì )問(wèn)題淺嘗輒止，缺乏過(guò)多的剖析，不過(guò)如此誠意滿(mǎn)滿(mǎn)的電影得到了戛納電影節的青睞，成為唯一入選的國產(chǎn)電影。

       臨床試藥有風(fēng)險，所以要規范好臨床試驗操作，規避電影中的悲??！

       參考文獻：

       1、Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical

       2、New approaches to clinical trials: Adaptive designs

       3、ICH E8

       4、臨床試驗的設計與分析

       5、關(guān)于Ⅰ期臨床試驗的研究綜述

       作者簡(jiǎn)介：司鐵，藥大準畢業(yè)生，藥物小說(shuō)家，偏好于藥物市場(chǎng)前沿分析，在枯燥的藥物市場(chǎng)數據中，著(zhù)精彩的墨，開(kāi)新奇的梗。

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