本篇將繼續對QbD在藥物開(kāi)發(fā)中的應用進(jìn)行概述，希望通過(guò)《上下篇》的綜合，能給您一個(gè)QbD理念的初識。PS：筆者能力有限，各位大咖們，就一笑而過(guò)吧，哈哈！

       全球對Qbd的研究狀態(tài)

       截至發(fā)稿，筆者通過(guò)查詢(xún)“sciencedirect”網(wǎng)站，關(guān)鍵詞輸入“FDA QbD”發(fā)現，2008年之前(包含2008)，文獻量極少，自2009年之后，文獻量開(kāi)始增多，其中，2011年之后明顯增多；而文獻類(lèi)型方面，綜述、研究、書(shū)籍章節相對較多；關(guān)鍵詞輸入“ICH QbD”，趨勢同上(詳情見(jiàn)下圖)；而關(guān)鍵詞輸入“quality by design”進(jìn)行搜索，文限量則相對較為巨大，2000年之前便有數十萬(wàn)條相關(guān)文獻，這則說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題，一個(gè)是QbD在全球各行各業(yè)的研究使用，都是很多的，另一個(gè)則說(shuō)明，藥品行業(yè)在引入QbD理論方面，還是有些遲滯了。

       FDA關(guān)于QbD的CMC試點(diǎn)計劃

       首先，FDA認為，雖然QbD原理提出時(shí)間不長(cháng)，但實(shí)際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過(guò)程中，已進(jìn)行了很多QbD的實(shí)踐，只是未曾上升到理論的高度。2005年7月，FDA組織了一項CMC試點(diǎn)計劃(ChemicalManufacture and Control Pilot Program)，招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項目進(jìn)行QbD注冊申報試點(diǎn)，希望提供一定的機會(huì )使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊申報時(shí)提交，同時(shí)也增加FDA對該體系的實(shí)踐認識。

       在這一過(guò)程中，“宇宙大藥廠(chǎng)”輝瑞表現突出，其在伐尼克蘭制劑(varenicline tablets)和馬拉韋羅制劑(maraviroc tablets)的新藥申請中參與了FDA的CMC試點(diǎn)計劃，且對伐尼克蘭的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行變更，從而實(shí)現了上市后監管的靈活性，這一計劃在當時(shí)預期為輝瑞節省2億美元，而伐尼克蘭制劑和馬拉韋羅制劑新藥申請文件中所描述的新的QbD范例，不僅增加了科學(xué)細節和對生產(chǎn)過(guò)程的理解，也推進(jìn)了美國、歐洲和日木的監管審評和批準。

       通過(guò)多年實(shí)踐經(jīng)驗總結，大部分企業(yè)都認為QbD的實(shí)施，使得藥品生命周期的流程更加規范化，可以快速有效地降低藥品生命周期的綜合成本，加快藥品的上市進(jìn)程。且要進(jìn)一步強調的是，QbD的理想狀態(tài)是一個(gè)三贏(yíng)結果：即對生產(chǎn)者來(lái)說(shuō)，可以減少監管壓力和降低生產(chǎn)成本；對監管者來(lái)說(shuō)，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監管壓力；對病人來(lái)說(shuō)，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。

       藥企對QbD的反應態(tài)度

       首先，客觀(guān)存在的問(wèn)題是“通常一個(gè)新藥的專(zhuān)利保護期有10多年，在這期間，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進(jìn)工藝和管理規程，因為這些方面的修改必須向FDA 提出申請，既耽誤時(shí)間，又有風(fēng)險”；但也有業(yè)內人士認為，“這對制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是好事，可以節省20％～50％的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的QbD研究”。

       在這一過(guò)程中，原研藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng )新者們對ICH Q8、Q9和Q10法規的優(yōu)點(diǎn)不斷地進(jìn)行爭論；而相反的是，眾多仿制藥公司卻很少討論ICH Q8和Q9的優(yōu)點(diǎn)，而是默默地領(lǐng)會(huì )QbD的原則并將其應用到現有的商業(yè)模式中去；如梯瓦、邁蘭等主要的仿制藥制造商通過(guò)深刻領(lǐng)會(huì )QbD、PAT等來(lái)爭取實(shí)現第一個(gè)申報仿制藥的ANDA來(lái)獲得競爭優(yōu)勢。

       雖然，美國默克藥廠(chǎng)的Januvia成為了第一個(gè)應用QbD理念通過(guò)審評的藥物(2006)。但這里還是要介紹下輝瑞...自QbD推廣之后，輝瑞公司便將QbD概念性方法在其RFT(RightFirst Time)過(guò)程中得到體現。RFT于2005年在輝瑞全公司范圍內開(kāi)始推廣，通過(guò)RFT和QbD相輔相成的應用對其所有項目做出評價(jià)。RFT的意思是第一次就做對，主要目的是在“發(fā)展對生產(chǎn)過(guò)程的理解以便不斷改進(jìn)”。生產(chǎn)過(guò)程理解和產(chǎn)品知識的提高可以使產(chǎn)品得到不斷改進(jìn)，并提供機會(huì )來(lái)利用增強的知識在監管申請中獲益。

       輝瑞在多個(gè)公開(kāi)討論會(huì )上展示了QbD申報和其他產(chǎn)品的實(shí)例，分享了在ICH地區的經(jīng)驗和教訓，并與新興市場(chǎng)國家(包括中國在內)的監管機構展開(kāi)討論。輝瑞對一些QbD監管說(shuō)明范例的形成作出了顯著(zhù)貢獻，包括歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì )聯(lián)合會(huì )(EFPIA) MOCK P2例證文件(Examplain)和MockS. 2文件、日本Mock J-QOS(質(zhì)量綜述)。在歐洲、日本、澳大利亞和新西蘭，伐尼克蘭片劑和馬拉韋羅片劑的QbD注冊文件因所提供的信息證明了對生產(chǎn)過(guò)程理解的增強而獲得監管部門(mén)的認可。在加拿大，輝瑞基于科學(xué)風(fēng)險評價(jià)為生產(chǎn)工藝設計空間提供了合理和令人信服的解釋?zhuān)虼送ㄟ^(guò)與監管部門(mén)的談判減少了監管限制。在快速領(lǐng)會(huì )、應用QbD之后，輝瑞也迎來(lái)了各方面的收獲。

       QbD對于一致性評價(jià)的好處

       近兩年，國內藥品行業(yè)最熱的關(guān)鍵詞非“一致性”莫屬，而對于一致性評價(jià)，QbD如應用得當，是有非常多的好處的。且不得不說(shuō)，前些年國內仿制藥藥品質(zhì)量良莠不齊，很大一部分的原因是企業(yè)不愿意對產(chǎn)品進(jìn)行深入的研究，只要獲得合格的參數即可(而這個(gè)數據的來(lái)源就多種多樣了...)，而粗糙的研發(fā)過(guò)程也終釀苦果...

       QbD在一致性評價(jià)中的運用主要分為以下步驟：1）根據參比制劑確定目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況和質(zhì)量參數；2）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數；3）研發(fā)生產(chǎn)工藝的設計空間；4）實(shí)行全面質(zhì)量控制，持續生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。其好處主要有以下幾點(diǎn)：

       ☆利于研發(fā)

       缺乏正確的流程是制約仿制藥一致性評價(jià)的重要因素之一。在一定時(shí)期內，仿制藥研發(fā)是基于簡(jiǎn)單實(shí)驗來(lái)確定初步的處方和工藝，缺乏規范的研發(fā)流程。通過(guò)研究分析參比制劑和原料特性，考察其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性與原輔料和工藝參數的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，在研發(fā)階段就設計好穩定、高效的工藝流程，有利于提高仿制藥BE的通過(guò)率。

       ☆利于生產(chǎn)

       在規范的操作空間生產(chǎn)，嚴格控制原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性和關(guān)鍵工藝參數，從源頭上控制最終產(chǎn)品的質(zhì)量；關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量屬性的形成過(guò)程，而非僅僅是實(shí)驗室的檢驗結果，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可持續性。

       ☆利于監管

       目前，我國藥品檢驗的主要目的還不是反映藥品的品質(zhì)，而是說(shuō)明藥品符合注冊標準?；赒bD理念，藥監部門(mén)可以有地放矢，重點(diǎn)監管原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性、關(guān)鍵工藝參數，從而提高監管效率。

       ☆利于審評

       詳細、系統地研究原研藥和仿制藥CQAs與原輔料、工藝參數的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，有利于提升仿制藥的質(zhì)量和申報資料的規范性，提高通過(guò)審評的可能性。質(zhì)量源于設計理念在一致性評價(jià)中的運用由于歷史與國情等各方面的原因，我國一些仿制藥獲批上市時(shí)開(kāi)展的臨床試驗成功率高于國際水平。隨著(zhù)國家藥品監督管理局所要求的臨床試驗規范化和監管力度的大幅提升，如何通過(guò)前期深入完整的藥學(xué)研究來(lái)提高后期臨床試驗的成功率，是企業(yè)面臨的重要問(wèn)題。

       質(zhì)量設計思維

       這里要先說(shuō)一下，筆者更傾向于將QbD理解為內功心法，而這種心法其實(shí)就是要建立更為完善的質(zhì)量設計思維。“設”即假設與想象，“計”即計劃、策略與方法，設計就是通過(guò)計劃、策略和方法將設想在現實(shí)中實(shí)現的過(guò)程。

       在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，設計的核心是推理的過(guò)程，即從產(chǎn)品的價(jià)值出發(fā)，對需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進(jìn)行反繹推理的過(guò)程。設計從觀(guān)念、思維方法、知識和評價(jià)體系等各方面來(lái)整合科學(xué)，弄清事物的本質(zhì)，因此設計對產(chǎn)品質(zhì)量起著(zhù)決定性作用。QbD強調“以終為始”，是對設計思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問(wèn)題分解為對藥品的功能要求(即QTPP)，將藥品治療功能賦予恰當的理化、生物學(xué)特征，再找到合理的藥物開(kāi)發(fā)和制造方案，最后組合各級控制策略形成全局的解決方案，實(shí)現特定的藥品功能并滿(mǎn)足預期的需求。此心法也！

       小小感觸

       好啦，先總結到這，簡(jiǎn)要說(shuō)下感受吧！前不久看到一句話(huà)，“好的SOP是的師傅”...的確，好的SOP可以讓一個(gè)科研工作者更快更為規范的進(jìn)入到自己的工作角色當中。但正所謂，“師傅領(lǐng)進(jìn)門(mén)，修行看個(gè)人”，倘若想更為深入的研究與學(xué)習，還是需要后天不斷的努力與拼搏，而此時(shí)，如何努力？如何拼搏？方向在哪里？就非常重要了。QbD思維雖不是萬(wàn)能的，但對于在一定時(shí)間段內修行的研發(fā)工作者，還是很有必要在項目中慢慢打磨領(lǐng)悟的。有時(shí)候，當你不知道“你是誰(shuí)？你在哪？你在干什么？”的時(shí)候，再來(lái)翻看心中暗藏的這些心法，是真真可以快速將你帶回到研發(fā)環(huán)節中的，對于防止糾結在一個(gè)點(diǎn)而“浪費”過(guò)多時(shí)間，是十分有用的！