經(jīng)歷了幾百萬(wàn)年的進(jìn)化，人類(lèi)先祖的大腦遠遠比靈長(cháng)類(lèi)親戚大的多、復雜的多。但是，這背后的分子機制一直是個(gè)謎。近期，Cell期刊連發(fā)兩篇文章，揭示了一類(lèi)人類(lèi)特有的基因家族，可能是構建更大大腦的關(guān)鍵。
Cell雜志發(fā)文稱(chēng)，科學(xué)家已發(fā)現3個(gè)幾乎相同的基因可以幫助解釋人類(lèi)早期祖先的0.5升灰質(zhì)是如何成為1.4升器官的，這一進(jìn)化使得人類(lèi)這一物種是如此成功和獨特。另外，新發(fā)現的基因幫助解釋了大腦發(fā)育有時(shí)是如何出錯并導致神經(jīng)系統紊亂的。
這一新發(fā)現的明星家族——NOTCH2NL，在大腦皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中表達，負責促進(jìn)神經(jīng)祖細胞更新，從而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。
NOTCH2NL本身是NOTCH基因家族的一個(gè)分支，后者負責調控所有生物（從過(guò)引導鯨魚(yú)）的發(fā)育時(shí)間。但是，5月31日發(fā)表在Cell上的兩項研究顯示，在最近的進(jìn)化史中，發(fā)生了一系列“基因事故”，在人類(lèi)身上產(chǎn)生了4個(gè)非常密切相關(guān)的NOTCH2NL基因。
“這些基因是一個(gè)古老的發(fā)育基因的后代，在進(jìn)化過(guò)程中不斷復制和改變，從而加入與人腦擴大有關(guān)的DNA名單中。”耶魯大學(xué)進(jìn)化基因組學(xué)家James Noonan說(shuō)，“它們會(huì )增加腦組織中潛在神經(jīng)細胞的數量這些新蛋白質(zhì)可能會(huì )以非常強大的方式改變腦部發(fā)育中的重要途徑。”
01論文一：人類(lèi)獨有的NOTCH2NL
在猿的祖先中，NOTCH2的復制產(chǎn)生了一個(gè)非功能性的NOTCH2NL 。修復和后來(lái)的基因復制產(chǎn)生了多個(gè)拷貝。(GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL
在以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling andCortical Neurogenesis”為題的文章中，通訊作者、加州大學(xué)圣克魯茲分校的生物信息學(xué)家David Haussler帶領(lǐng)團隊發(fā)現，NOTCH通路在人類(lèi)和獼猴大腦發(fā)育中起著(zhù)不同的作用。進(jìn)一步深入研究后，他們證實(shí)，除了人類(lèi)外，NOTCH2NL在獼猴和其他類(lèi)人猿的器官中均缺失。這表明NOTCH2NL可能在人類(lèi)進(jìn)化中發(fā)揮了獨特的作用。
通過(guò)比較人類(lèi)和其他靈長(cháng)類(lèi)基因組中NOTCH2NL相關(guān)的DNA，Haussler團隊重建了基因的進(jìn)化歷史，并得出結論：在1400萬(wàn)年前的DNA復制過(guò)程中，一個(gè)祖先的NOTCH2基因的一部分被錯誤地復制了。而新的“基因”是不完整和無(wú)功能的，但是大約1100萬(wàn)年后——就在人類(lèi)祖先的大腦開(kāi)始膨脹（expand）之前，一個(gè)額外的NOTCH2片段被插入到這個(gè)拷貝中，使這個(gè)基因具有功能。“這一事件標志著(zhù)我們大腦中NOTCH2NL基因的誕生。”論文的合著(zhù)者Frank Jacobs說(shuō)。
隨后，具有功能的NOTCH2NL基因被多次復制，在人類(lèi)1號染色體一端連續產(chǎn)生三個(gè)活性的NOTCH2NL基因，在另一端產(chǎn)生一個(gè)非活性拷貝。研究人員解釋?zhuān)蚩截惪赡苁侨四X強有力的進(jìn)化力量，因為一個(gè)拷貝繼續其必要的工作，讓其他拷貝可以自由地做一些新的事情。
02論文二：功能強大的NOTCH2NL
Pierre Vanderhaeghen是布魯塞爾自由大學(xué)的發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家，他和團隊在Cell期刊發(fā)表了以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand CorticalNeurogenesis through Delta/Notch Regulation”為題的文章，解析了NOTCH2NL的功能。他們發(fā)現，增加NOTCH2NL活性，可以促進(jìn)培養的腦組織制造出更多的干細胞。
這項新成果進(jìn)一步充實(shí)了今年3月德國神經(jīng)生物學(xué)家Wieland Huttner團隊在eLife期刊發(fā)表的一篇文章。Wieland Huttner團隊在發(fā)現NOTCH2NL在胎兒腦細胞中非?；钴S后，決定將注意力集中在NOTCH2NL上(他們認為這是一個(gè)單一的基因)。當他們將人類(lèi)NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎期的腦組織中，結果顯示：更多的干細胞得以發(fā)育。這表明，人類(lèi)基因延遲了這些細胞的分化（specialization of those cells），因此它們有機會(huì )產(chǎn)生更多的自身拷貝。
現在，Vanderhaeghen和同事在他們的Cell論文中描述了NOTCH2NL如何促進(jìn)神經(jīng)元形成的分子細節——NOTCH2NL蛋白阻斷了導致干細胞分化和停止分裂的信號通路中的關(guān)鍵步驟，從而促使干細胞持續存在并不斷產(chǎn)生后代，最終產(chǎn)生大量神經(jīng)元。
03NOTCH2NL與神經(jīng)類(lèi)疾病有關(guān)
Haussler表示，三個(gè)活躍的NOTCH2NL基因的位置也很清楚，它們正處在孤獨癥、**分裂癥和發(fā)育遲緩綜合癥的DNA中間。這意味著(zhù)，這些DNA在復制過(guò)程中容易被額外復制或丟失DNA，從而增加上述疾病的風(fēng)險。
對于杜克大學(xué)的進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)家Greg Wray來(lái)說(shuō)，關(guān)聯(lián)這些神經(jīng)類(lèi)疾病的線(xiàn)索是新成果中最引人注目的部分。“這些基因可能在皮質(zhì)發(fā)育中扮演重要角色，錯誤的調控會(huì )導致疾病。”不過(guò)，Greg Wray不太相信這些基因在人類(lèi)進(jìn)化中具有獨特的作用，因為它們所處的染色體區域復雜且難以測序，而且人類(lèi)和其他物種之間基因功能進(jìn)化差異的證據是間接的。
但Haussler認為，這些基因是證明人類(lèi)大腦變大的關(guān)鍵因素。他指出：“一項改變并不是由單因素導致的，但是一定由某些重要因素主導，NOTCH2NL或許就是主導者。”
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