阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，自1907年被發(fā)現以來(lái)，醫學(xué)上對阿爾茨海默癥的治療一直未取得良好的效果。近日，在2018年冷泉港亞洲“干細胞的交叉研究”學(xué)術(shù)會(huì )議上，生物探索有幸專(zhuān)訪(fǎng)了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所景乃禾研究員，他所帶領(lǐng)的團隊正在積極探索用干細胞治療阿爾茨海默癥的可能性。
景乃禾教授二十年來(lái)一直從事中樞神經(jīng)系統發(fā)育的分子機制和多能干細胞神經(jīng)定向誘導分化的調控機制研究。近幾年，考慮到“生物醫學(xué)研究應該和人類(lèi)健康緊密相連”，景教授將研究方向轉向了神經(jīng)退行性疾病，其中一個(gè)重要工作就是誘導人多能干細胞分化為具有特定功能的神經(jīng)元，探索干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的可能性。
01.Aβ假說(shuō)
作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茲海默癥起病隱匿、多發(fā)于中老年群體。根據阿爾茨海默病協(xié)會(huì )公布的“2018年阿爾茨海默病事實(shí)和數字”報告，到2025年，65歲及以上的老年阿爾茨海默病患者數量將達到710萬(wàn)，比2018的550萬(wàn)同齡患病人數增加了近29%。除非醫學(xué)突破的發(fā)展，到2050年，65歲及以上老年阿爾茨海默癥患者的人數可能會(huì )從550萬(wàn)人增加到1380萬(wàn)人，幾乎是原來(lái)的三倍。
結合已有研究，AD典型的病理特征包括：老年斑、神經(jīng)纖維纏結和大量的神經(jīng)元死亡。其中，老年斑的主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)纖維纏結主要成分是過(guò)度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個(gè)病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生出“兩大陣營(yíng)”：Aβ學(xué)說(shuō)和Tau學(xué)說(shuō)。
目前，全球對于阿爾茨海默病的研究多側重在藥物治療。在進(jìn)入臨床試驗的AD類(lèi)藥物中，基于A(yíng)β學(xué)說(shuō)的藥物占比約43%，Tau學(xué)說(shuō)的藥物占比約10%，其它機制類(lèi)藥物占比47%。
02.“非主流”科學(xué)家
雖然“淀粉樣蛋白假說(shuō)”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說(shuō)，但是包括禮來(lái)、默沙東等醫藥公司在內的多款抗Aβ藥物均以失敗告終，這讓很多人開(kāi)始懷疑它的正確性。
其實(shí)早在阿爾茨海默癥發(fā)作前15-20年，有毒的β-淀粉樣蛋白分子就已在患者大腦中積累。當患者意識受到損害時(shí)，其腦內的神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，進(jìn)而導致腦萎縮。這種情況下，再用藥物來(lái)清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結，很難挽救已經(jīng)死亡的神經(jīng)元。
景教授認為，很多依據Aβ假說(shuō)研發(fā)的藥物都失敗了，這就提醒我們需要從新的角度考慮阿爾茨海默癥的致病因素。他介紹說(shuō)，目前研究阿爾茨海默癥有不少不同的角度，比如上海市中山醫院的鐘春玖教授從新陳代謝入手解決問(wèn)題。有研究稱(chēng)阿爾茨海默癥為“三型糖尿病”，許多研究表明，胰島素抵抗引起的腦部病變，會(huì )引起阿爾茨海默癥。
在他的實(shí)驗室，我們同樣看到了“不同”——利用干細胞治療阿爾茨海默癥。“針對某一類(lèi)優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類(lèi)神經(jīng)元補回去，是否就可以恢復部分腦認知功能？”帶著(zhù)這樣的思考，他開(kāi)始了不一樣的研究。
結合多年對“干細胞”的研究累積，景乃禾及其團隊建立了一種體外神經(jīng)誘導的方法，把胚胎干細胞誘導分化成基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。然后將這些前體細胞移植入阿爾茨海默病模型鼠的腹側前腦部位。幾個(gè)月后發(fā)現，注射了乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞的模型小鼠，它們的學(xué)習、記憶等行為學(xué)能力得到了一定程度的改善。研究結果于2015年發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。
最初這一想法并沒(méi)有得到其它團隊的支持，如今回首當初的選擇，景教授笑著(zhù)說(shuō)：“一開(kāi)始我也覺(jué)得這不可行，但不可能的事，如果不去做，就永遠不可能。”
2002年以來(lái)，禮來(lái)、輝瑞、羅氏等跨國藥企先后投入2,000多億美元用于A(yíng)D新藥研發(fā)，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個(gè)，藥品研發(fā)失敗率高達99.6%，被稱(chēng)為制藥界的“珠穆朗瑪峰”。目前為止，被美國FDA批準的AD藥物總共只有五個(gè)。
對此，景教授認為，大多數藥物的研發(fā)思路都是如何減少或者降低Aβ這個(gè)多肽的產(chǎn)生，然而緊靠“堵”是不夠的。因為Aβ的堆積在很早之前就發(fā)生了，這中間大量的神經(jīng)元死亡。這種情況下，再用藥物來(lái)清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結，并不能補充死亡的神經(jīng)元，所以三期臨床試驗中，藥物想要改善病人受損的認知能力就比較困難。
03.迎難而上
用干細胞治療阿爾茨海默癥是一個(gè)全新的領(lǐng)域，新的機遇也帶來(lái)了新的挑戰。景乃禾教授說(shuō)道，“首先需要考慮選擇什么細胞、應用在什么地方，這些都是未知的。最開(kāi)始，我們認為腹側前腦有一類(lèi)特定的神經(jīng)元，對海馬和大腦皮層有特殊的投射，可能對學(xué)習記憶和認知有重要作用，所以我們前幾年的工作主要是把干細胞誘導到這一類(lèi)特定的神經(jīng)元中，進(jìn)而移植入阿爾茨海默癥小鼠的腹側前腦中，觀(guān)察行為學(xué)上的修復，我們看到有意義的結果。”
近幾年，景乃禾發(fā)現，特定的神經(jīng)元不一定是的選擇，所以他們想探索是否可以使用人的神經(jīng)干細胞，因為它們的分化能力可能更強。結果證實(shí)，將這類(lèi)干細胞注入AD小鼠大腦的海馬區，其認知功能損傷確實(shí)得到很好的修復。
今年景乃禾研究組的重點(diǎn)方向將轉向靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物。“這也意味著(zhù)更多的挑戰，因為靈長(cháng)類(lèi)目前還沒(méi)有合適的阿爾茨海默病動(dòng)物模型。”景教授如是說(shuō)。
04.結語(yǔ)
采訪(fǎng)的最后，對于科研，景乃禾教授表示國內整體科研水平在不斷地提高。諸如冷泉港亞洲這樣的學(xué)術(shù)會(huì )議與國際接軌，讓學(xué)生不出國門(mén)就可以看到國際研究的趨勢。他還提到，做科研可以考慮針對重大社會(huì )需求的，因為這些問(wèn)題的解決能夠極大地減輕社會(huì )和家庭的負擔。雖然這也意味著(zhù)很困難，但難題如果不做，就永遠解決不了。
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