糖尿病影響全球超過(guò)4億人。研究人員逐漸發(fā)現，部分致病原因可能是因為胰 腺β細胞喪失了功能特性，并關(guān)閉了釋放降血糖激素——胰島素的能力。近日，來(lái)自德國的研究人員發(fā)現了支持這一理論的證據。該研究小組同時(shí)表明，表觀(guān)遺傳障礙在疾病發(fā)展中起著(zhù)核心作用。這一新見(jiàn)解或對疾病治療有很強的指引。
根據國際糖尿病聯(lián)合會(huì )( IDF )，德國有650多萬(wàn)人罹患糖尿病。其中，2型糖尿病占糖尿病患者的95%以上，這種糖尿病通常發(fā)生在老年時(shí)期，與肥胖和心血管問(wèn)題有關(guān)。當餐后血糖升高需要大量胰島素時(shí)，患者的胰 腺會(huì )因為釋放激素過(guò)慢，從而導致血液中葡萄糖含量過(guò)高。
長(cháng)期以來(lái)，人們一直認為胰 腺胰島素分泌減少是由于分泌胰島素的器官β細胞死亡所致。然而，有證據表明，β細胞不會(huì )死亡，而是轉變成不同的細胞類(lèi)型?；加?型糖尿病的患者中的β細胞會(huì )因為經(jīng)歷 “去分化”（de-differentiation，分化細胞失去特有的結構和功能變?yōu)榫哂形捶只匦缘募毎┻^(guò)程而失去其身份、功能，恢復至與發(fā)育前體類(lèi)似的狀態(tài)，即缺乏分泌胰島素能力的祖細胞樣內分泌細胞。
“代謝應激被認為是去分化的主要觸發(fā)因素。而另一方面，找到破壞β細胞功能特性的表觀(guān)遺傳屏障也十分重要。”5月10日，Andrew Pospisilik團隊在Cell Metabolism雜志發(fā)表了這一最新研究，他表示： “人類(lèi)的β細胞可以存活40年以上，因此細胞需要強有力的機制來(lái)持續增強功能敏銳性”。
01.表觀(guān)遺傳學(xué)在復雜疾病中的作用
這個(gè)來(lái)自Max Planck Freiburg大學(xué)的表觀(guān)遺傳學(xué)研究小組對理解糖尿病、肥胖癥和癌癥等復雜疾病表觀(guān)遺傳學(xué)效應有著(zhù)濃厚的興趣。復雜疾病之所以復雜，是因為它們源于復雜的遺傳傾向，以及重要的非遺傳成分，通常被稱(chēng)為“環(huán)境影響”。這種非遺傳調節被認為集中在染色質(zhì)依賴(lài)性（chromatin-dependent）過(guò)程中。在我們的細胞中，DNA包裹在組蛋白周?chē)?，形成染色質(zhì)結構。DNA的包裝在細胞類(lèi)型特異性基因調控（cell type-specific gene regulation）中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，在這種調控中，基因可以被“打開(kāi)”或“關(guān)閉”。
“最終，健康和去分化的β細胞都含有相同的DNA。造成差異的是由DNA包裝修飾介導的表觀(guān)遺傳同一性障礙（epigenetic identity barriers）。在某些方面，這些過(guò)程就像管弦樂(lè )隊的樂(lè )譜。它們關(guān)注并協(xié)調基因是如何以及何時(shí)被激活或沉默的。”這項研究的第一作者Tess Lu解釋說(shuō)。
02.糖尿病染色質(zhì)改變
通過(guò)對小鼠和人類(lèi)中數以千計的來(lái)自非糖尿病和2型糖尿病個(gè)體的β細胞進(jìn)行分析，研究小組發(fā)現，包裝DNA的大約25種不同類(lèi)型的染色質(zhì)中，有兩種關(guān)聯(lián)β細胞功能障礙：一種染色質(zhì)在糖尿病個(gè)體中過(guò)量表達，另一種則出人意料地沉默。
在細胞中，如果遺傳程序沒(méi)有正確協(xié)調，細胞身份改變，功能識別（functional specializations）就會(huì )消失。隨著(zhù)時(shí)間的推移，這就導致β細胞忘記了它們是誰(shuí)以及 它們應該做什么。
為了驗證他們的觀(guān)察結果，研究人員通過(guò)觸發(fā)這些開(kāi)關(guān)在小鼠模型上模擬了人類(lèi)疾病病因。經(jīng)過(guò)這種修飾的動(dòng)物首先是健康的，并發(fā)育出正常的胰島素分泌β細胞。但是到了中年左右，細胞就分化了，動(dòng)物們再也無(wú)法控制血糖了。
03.2型糖尿病新亞型？
Freiburg的研究人員為如何看待糖尿病的去分化問(wèn)題增加了新的見(jiàn)解。Max Planck團隊此前一直認為去分化僅僅是代謝壓力或高葡萄糖下游的一次性過(guò)程（a one-hit process），但現在已經(jīng)證明，表觀(guān)遺傳的“失敗”也是原因之一，它確實(shí)驅動(dòng)了β細胞去分化和功能障礙。
對Max Planck研究人員來(lái)說(shuō)，這是理解這種普遍疾病的一個(gè)巨大進(jìn)步。這一發(fā)現至少為2型糖尿病提出了新的治療策略（也可能包括1型糖尿?。?。這就提出了一個(gè)問(wèn)題，即是否存在對這一過(guò)程更敏感或更有抵抗力的患者群體？
“理論上，這些表觀(guān)遺傳系統與細胞中的任何其他酶組分一樣，在藥理學(xué)上是可控制的。事實(shí)上，這種表觀(guān)遺傳療法已經(jīng)用于癌癥，因而靶向β細胞并維持其表觀(guān)遺傳特性應該被積極探索。” Andrew Pospisilik說(shuō)。
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