加州大學(xué)圣地亞哥醫學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現，老鼠體內產(chǎn)生的一種針對細胞表面被炎癥改變的氧化磷脂（OxPL）分子的抗體能改善老鼠的炎癥反應。即使在高膽固醇飲食（HCD）的情況下，這種抗體也能保護小鼠免受動(dòng)脈斑塊的形成、動(dòng)脈硬化和肝 臟疾病的影響，并延長(cháng)它們的壽命。這項研究（Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice）發(fā)表在6月6日《Nature》雜志上，這是第一次在一個(gè)生命體內證明OxPL會(huì )引發(fā)炎癥并導致斑塊形成。研究結果還提出了一種預防或扭轉許多炎癥性疾病的新方法，即使OxPL喪失功能的療法可能有利于對減少普遍的炎癥性疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瓣狹窄和脂肪肝。
無(wú)論身體哪里感染炎癥，都會(huì )發(fā)生OxPL，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫學(xué)院醫學(xué)教授、醫學(xué)博士Joseph Witztum說(shuō)，“這并不意味著(zhù)OxPL是原因，但它肯定扮演了重要的角色。”
一些磷脂——構成細胞膜的分子——容易受到活性氧的氧化，形成OxPL。這一情況在動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥下尤其常見(jiàn)，并經(jīng)常參與調解促炎癥變化。由于OxPL主要是非酶類(lèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應的產(chǎn)物，因此無(wú)法獲得專(zhuān)門(mén)中和它們的機制，而且它們在體內的作用在很大程度上是未知的。在此之前，研究者克隆了IgM天然抗體E06，它能與OxPL的磷酸膽堿首基結合，阻止了巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的吸收，抑制了OxPL的促炎特性。
在此基礎上，為了研究體內OxPL在動(dòng)脈硬化的環(huán)境中的作用，Witztum及其團隊采用了兩個(gè)特殊的工程化手段對老鼠進(jìn)行改造：1)基因突變獲得一個(gè)良好的動(dòng)脈粥樣硬化老鼠模型；2)大量產(chǎn)生是能夠同OxPL結合的E06抗體，防止他們引起免疫細胞炎癥反應。
圖1：E06-scfv轉基因結構
研究者利用Apoe啟動(dòng)子，在Ldlr−/−的轉基因小鼠中，表達E06的單鏈可變片段（E06-scfv）。E06-scfv從肝 臟和巨噬細胞分泌到血漿中，達到足夠的血漿水平后抑制體內巨噬細胞對OxLDL的吸收，抑制OxPL誘發(fā)的炎癥信號。
與Ldlr−/−小鼠相比，Ldlr−/−E06-scfv小鼠在4、7、甚至12個(gè)月的高膽固醇飲食后，其動(dòng)脈粥樣硬化減少了57%-28%。對主動(dòng)脈瓣的超聲心動(dòng)圖和組織學(xué)評價(jià)表明，E06-scfv改善了主動(dòng)脈瓣梯度的形成，減少了主動(dòng)脈瓣鈣化。在腹膜巨噬細胞中，膽固醇的積累和對OxLDL的攝取都減少了，腹膜和主動(dòng)脈巨噬細胞均降低了炎癥反應。血清中淀粉樣蛋白含量（系統性炎癥的標志）減少32%，表明全身炎癥減少，脂肪肝和炎癥也減少。最后，E06-scfv延長(cháng)了小鼠的生命周期，時(shí)間超過(guò)15個(gè)月。
圖2：1% HCD喂養4個(gè)月、7個(gè)月和12個(gè)月Ldlr−/−小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化程度對比，結果表明E06-scfv減少了HCD-喂養的Ldlr−/−小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。
E06-scfv缺乏完整抗體的Fc效應功能，除了能結合OxPL和抑制巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的攝取外，這些數據也支持了OxLDL在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成中的重要作用，并證明OxPL具有促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化形成功能，而E06在體內起到相反的作用。這些研究表明，OxPL喪失功能的療法可能有利于對減少普遍的炎癥性疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瓣狹窄和脂肪肝。該小組目前正在人類(lèi)炎癥疾病如骨質(zhì)疏松癥和非酒精性脂肪肝小鼠模型中對E06抗體進(jìn)行動(dòng)物試驗。
E06對異常呈現的磷膽堿分子的獨特敏感性，可能對病變組織產(chǎn)生靶向治療，而不是在各種炎癥狀態(tài)下的正常組織。此外，各種組織中的OxPL可以與其特異性抗體結合進(jìn)行成像，例如在動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈中使用磁共振成像的納米顆粒，這可以作為生物marker幫助選擇合適的高?；颊?。在這些小鼠中表達的E06-scfv缺乏抗體的Fc效應功能，因此，它的影響完全是通過(guò)阻斷OxPL的生物效應引起的。如果其他E06或類(lèi)似的抗OxPL抗體，以及其他氧化特定抗原表位的抗體的應用(如傳統的Ig抗體)，就需要對Fc效應功能在其中作用進(jìn)行全面的了解。
來(lái)源：
1. Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice. doi:10.1038/s41586-018-0198-8
2. https://health.ucsd.edu/news/
作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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