下一代測序與基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展帶來(lái)了心 臟病學(xué)領(lǐng)域的不斷突破。先前的研究發(fā)現，最常見(jiàn)的出生缺陷類(lèi)型——心 臟缺陷可由CHD4基因突變引起。近日，來(lái)自美國的一項最新研究揭示了CHD4突變如何導致心 臟缺陷的關(guān)鍵分子細節。
6月11日，PNAS雜志以“CHD4 and the NuRD complex directly control cardiac sarcomere formation”為題報道了這項研究成果，北卡羅來(lái)納大學(xué)麥卡利斯特心 臟研究所的Frank Conlon博士為論文的主要作者。
CHD4的功能
CHD4是由CHD4基因編碼的蛋白質(zhì)，通常作為多蛋白質(zhì)“機器”（machine）的一部分工作，幫助調節細胞核內的基因活性。因此，研究人員進(jìn)行了一系列實(shí)驗來(lái)測量和分析CHD4缺失時(shí)心肌細胞基因活動(dòng)的變化。他們發(fā)現，CHD4蛋白通常直接與DNA結合，抑制編碼非心肌蛋白的基因的活性。這些蛋白質(zhì)有助于組成彈性纖維(myofibrils，即肌原纖維)，當肌肉工作時(shí)，彈性纖維收縮和松弛。
然而，當CHD4蛋白缺失時(shí)，研究人員發(fā)現，這些其他非心肌蛋白會(huì )在發(fā)育的心肌細胞中不當產(chǎn)生。它們結合到這些細胞中的肌原纖維中，形成不正常的 “雜交”肌原纖維，進(jìn)而導致心 臟缺乏正常的功能特性。
實(shí)驗驗證
為了驗證這一結論，Conlon實(shí)驗室研究生、第一作者Caralynn M. Wilczewski及其團隊首先研究了發(fā)育中的、胚胎心 臟細胞中缺乏CHD4基因的工程小鼠。這些胚胎小鼠在妊娠中期出現嚴重心 臟缺陷，且沒(méi)有一只存活下來(lái)。結果進(jìn)一步證實(shí)了CHD4在心 臟發(fā)育中的必要性。
此外，Wilczewski還開(kāi)發(fā)了一種先進(jìn)的超聲波技術(shù)，并利用它來(lái)記錄小鼠器官中發(fā)育的微小心 臟活動(dòng)。“我們觀(guān)察到，缺乏CHD4且肌原纖維異常的心 臟嚴重減少了心室收縮，表明正常泵血的能力喪失。”他說(shuō)。
Conlon博士說(shuō):“這些發(fā)現顯示，老鼠的正常心 臟發(fā)育依賴(lài)于心肌細胞中非心肌纖維蛋白的抑制，從而使正常心肌纖維的形成能夠維持正常的心 臟收縮。”
總結來(lái)說(shuō)，研究人員發(fā)現了 CHD4蛋白在心肌細胞發(fā)育中的作用，它能抑制原本用于非心 臟型肌肉細胞的肌絲蛋白的產(chǎn)生；如果CHD4蛋白抑制失敗則會(huì )導致異常的“雜交”（hybrid）肌肉細胞的發(fā)育，而這些細胞不能像正常的心 臟細胞那樣有效地泵血。
重要意義
這項發(fā)現為CHD4相關(guān)心 臟缺陷的機制提供了第一個(gè)清晰的認識。研究人員指出，恢復非心 臟肌纖維蛋白的正常抑制可能能夠在CHD4突變的情況下預防心 臟缺陷。
“對于與CHD4突變有關(guān)的先天性心 臟病患者，這項研究有助于解釋為什么他們的心 臟不能正常工作，并提出治療干預策略。” Conlon博士說(shuō)。
此外，他們還計劃利用Wilczewski開(kāi)發(fā)的新超聲技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步研究以拓展這項技術(shù)在先天性心 臟病模型測試方面的應用。
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