近日，FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO 2018）年會(huì )上表示，FDA正在嘗試采取一些新的措施，推動(dòng)藥品研發(fā)更加高效，同時(shí)增加創(chuàng )新藥物和療法的上市機會(huì )。

       具體而言，FDA新政將臨床試驗招募與執行、新藥申請與審評等各階段都納入其中。動(dòng)脈網(wǎng)對此進(jìn)行了解讀。

       臨床試驗招募與執行：突破受試者標準束縛

       傳統的受試者標準通常將年老、身體機能欠佳、器官功能障礙，患有腦轉移或其他綜合征的患者排除在外，然而藥物一旦上市，他們卻最有可能接受這些藥物治療的人群。

       舊的受試者標準無(wú)疑制約了亟待救治的患者接觸試驗藥物，并且對腫瘤學(xué)臨床試驗產(chǎn)生負面影響。

       然而，即使有嚴苛的排除標準，藥物試驗的失敗率仍然相當高。據麻省理工學(xué)院研究人員統計，2015年，抗癌新藥試驗總體成功率僅為8.3％，相對于10年前的3.4％進(jìn)步很小。高失敗率導致行業(yè)藥物開(kāi)發(fā)成本高昂，并傳遞到市場(chǎng)端，形成藥價(jià)上漲壓力。

       此外，舊受試者標準也制約了藥物競品的多樣性。通常，首先上市意味著(zhù)長(cháng)久的市場(chǎng)獨占期，從而形成壟斷價(jià)格。如果有大量替代藥物充斥市場(chǎng)，高昂的壟斷價(jià)格將被終結。

       解開(kāi)這種戈迪爾之結的一個(gè)途徑，就是將提供治療與處理對患者執行實(shí)際臨床試驗所產(chǎn)生的海量數據同步進(jìn)行。這樣一來(lái)，臨床試驗中的關(guān)鍵問(wèn)答需要得到系統性重新設置，從而讓醫療護理、試驗設計和產(chǎn)品升級都實(shí)現化。

       盡管有擴大化將未經(jīng)臨床驗證的藥物用于患者的做法的風(fēng)險，但在實(shí)際場(chǎng)景中，及時(shí)而有效的新藥可以避免患者病情進(jìn)一步惡化，例如組織有長(cháng)期淋巴瘤和入侵型并使的糖尿病患者再患上乳腺癌。

       因此，FDA正在嘗試向臨床試驗的申請者提供額外支持，幫助他們招募更多具有不同特質(zhì)的患者加入試驗。

       截止目前，FDA已經(jīng)發(fā)布了在成人抗腫瘤藥物臨床試驗中納入青少年患者的指導性文件。

       根據這份文件，只要如果沒(méi)有證據表明試驗藥物對年輕患者產(chǎn)生的**超過(guò)成人患者，在成人藥的臨床實(shí)驗中納入青少年患者就是合法的。

       藥物審評：格式化表格提高數據采集質(zhì)量

       此外，擴大臨床試驗受試者覆蓋范圍后，藥物審評中一些人為因素也會(huì )延緩新藥上市進(jìn)度。其中，申請者與監管當局對審評材料的認知差異，往往會(huì )造成一些并不能提供最終決策依據的文檔和信息拖宕審評流程。

       對此，FDA正在試點(diǎn)逐步將與安全性和有效性最相關(guān)的數據作為藥物審評的重心，他們要求申請者在提交材料之前進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查。

       具體而言，當申請人鎖定了數據庫，并決定向FDA提出申請，他們就會(huì )被要求開(kāi)始與FDA共享底線(xiàn)數據，包括關(guān)鍵的原始數據和派生數據集、安全性和有效性表格和數字、研究協(xié)議和修訂以及包裝插頁(yè)的草案。

       通常，FDA可以在申請人鎖定數據庫2-4周時(shí)開(kāi)始查驗數據，評估其充分性和完整性。從而審評人員和申請人能夠在實(shí)時(shí)互動(dòng)中及早解決數據質(zhì)量問(wèn)題，推動(dòng)審評過(guò)程更加高效和徹底。

       據統計，這種方式可以釋放10％至30％的審評者時(shí)間。在此基礎上，FDA將嘗試創(chuàng )建動(dòng)態(tài)數據提交系統

       一年前由FDA建立的腫瘤卓越中心（OCE）目前正在執行這個(gè)試點(diǎn)。他們采用基于對申請人提交的表格按照FDA實(shí)質(zhì)性審評標準進(jìn)行格式化設定的腫瘤藥實(shí)時(shí)審評（ Real-Time Oncology Review,RTOR）。

       在實(shí)踐中，表格格式具體包含兩部分：申請人的工作內容和FDA對申請人工作內容的評估。從而格式化表格可以作為靈活的數據審查平臺，FDA實(shí)時(shí)出具的同意或不同意意見(jiàn)，并添加新的分析結論。

       RTOR試點(diǎn)早期側重于已獲批上市抗癌藥物新增功效的補充申請，已經(jīng)有不少申請人參與到試點(diǎn)中。

       后期，OCE的RTOR方式可能向創(chuàng )新藥物和生物制劑申請擴展，并嘗試多個(gè)補充申請平行審評。

       美國企業(yè)和資本已在“AI+藥物研發(fā)”領(lǐng)域布局

       FDA的藥物審評新政實(shí)際上從質(zhì)和量?jì)蓚€(gè)方面對新藥研發(fā)數據提出了更高要求，從而讓人工智能在其中能夠發(fā)揮重要作用。目前，已經(jīng)有不少美國的創(chuàng )業(yè)企業(yè)正在做這方面的嘗試。

       更科學(xué)的藥物發(fā)現方式

       Qrativ

       Qrativ成立于2017年，由梅奧診所攜手nference公司創(chuàng )立，致力于將臨床專(zhuān)業(yè)知識和人工智能相結合，以推進(jìn)新藥研發(fā)。Qrativ可以直接訪(fǎng)問(wèn)梅奧診所的這些專(zhuān)業(yè)知識和臨床數據，這種優(yōu)勢將大大助力Qrativ在新藥研發(fā)上取得新的突破。

       目前，Qrativ結合nference基于A(yíng)I的知識綜合平臺和梅奧診所的醫療專(zhuān)業(yè)知識和臨床數據，開(kāi)發(fā)了一個(gè)藥物治療平臺Darwin.ai，輔助系統性的藥物研發(fā)，特別是針對罕見(jiàn)病的新藥研發(fā)。

       Qrativ的合作伙伴可以利用Darwin.ai藥物治療平臺來(lái)尋找候選藥物的所有潛在用途，包括確定潛在的罕見(jiàn)疾病指征，并找到最有可能對給定候選藥物最有效果的患者亞群。

       Engine Biosciences

       Engine Biosciences是一家將機器學(xué)習應用于藥物發(fā)現基因組學(xué)的生物技術(shù)公司，在舊金山和亞洲都設有辦公地點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng )了網(wǎng)絡(luò )生物醫學(xué)。Engine Biosciences專(zhuān)有的專(zhuān)利技術(shù)旨在解讀生物網(wǎng)絡(luò )的復雜性，包括高通量濕實(shí)驗室實(shí)驗和用于藥物發(fā)現和細胞重編程的AI算法。

       Engine Biosciences受到包括百度、藥明康德在內的國內外多家資本青睞，其技術(shù)已應用于四個(gè)領(lǐng)域：一、藥物重新定位，即探究已知藥物的新適應癥；二、新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，即識別引起疾病的生物學(xué)因素；三、根據病人特有基因組成來(lái)提供獨特治療方案的精準醫療；四、生物學(xué)通路分析。

       Cloud Pharmaceuticals

       Cloud Pharmaceuticals成立于2014年，致力于通過(guò)計算設計和新療法的快速發(fā)現來(lái)改善健康和福祉。Cloud Pharmaceuticals使用專(zhuān)有設計流程，結合AI技術(shù)和云計算來(lái)搜索虛擬分子空間，并應用于復雜的分子建模，從一開(kāi)始就設計出具有開(kāi)發(fā)資質(zhì)的新藥。 該過(guò)程能夠以更低的成本和更高的成功率推進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程，并提高對于難以用藥適應癥的針對性。

       Cloud Pharmaceuticals的方法放大了云計算和人工智能的力量，從根本上改善了藥物發(fā)現和設計，其正在立一個(gè)適應癥廣泛的產(chǎn)品流程，涉及藥物開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段，即從藥物發(fā)現到診所合作。

       Numerate

       Numerate成立于2007年，總部位于美國加州圣布魯諾。Numerate在云規模下應用新穎的機器學(xué)習算法，以克服小分子藥物發(fā)現中的主要挑戰。2014年6月，Numerate獲800萬(wàn)C輪融資，投資方分別是Atlas Venture和Lily Ventures。

       Numerate的藥物設計平臺將計算機科學(xué)與統計學(xué)的進(jìn)步與傳統的藥物化學(xué)方法結合起來(lái)，同時(shí)解決了確定候選藥物的成敗的因素。 Numerate正在使用這個(gè)專(zhuān)有平臺，在心血管，代謝和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域開(kāi)發(fā)一系列藥物治療計劃，重點(diǎn)是計算機輔助藥物發(fā)現通常不能解決的問(wèn)題。

       Atomwise

       Atomwise成立于2012年6月，是一家利用超級計算機進(jìn)行藥品研發(fā)的公司。Atomwise運用超級計算機分析已有數據庫，并用AI和復雜的算法來(lái)模擬藥品研發(fā)的過(guò)程，在研發(fā)的早期評估新藥研發(fā)風(fēng)險，讓藥物研究的成本降至數千美元，并且該評估可以在幾天內完成。

       Atomwise已經(jīng)實(shí)現了新的藥物靶點(diǎn)發(fā)現，結合親和力預測和**檢測的結果。

       Atomwise目前已經(jīng)獲得了近700萬(wàn)美元融資，其獨特之處在于,它把人從生到死過(guò)程的大量數據抽取出來(lái)。由于涉及大量昂貴和耗時(shí)的藥物，該功能解決了制藥行業(yè)的“生死”問(wèn)題。

       Atomwise公司稱(chēng)其在新藥發(fā)現、結合親和力預測和**檢測上得到了世界上的結果。

       個(gè)性化藥物定制

       Insilico Medicine

       Insilico Medicine成立于2014年，專(zhuān)注于運用AI技術(shù)發(fā)現新藥，延長(cháng)壽命，致力于個(gè)人健康管理和老齡化問(wèn)題的相關(guān)研究。Insilico Medicine開(kāi)發(fā)了注釋藥物，小分子，生物制劑和可能影響分子，細胞和組織水平上許多事件的所有其他因素的綜合可擴展藥物知識管理系統。

       該公司根據個(gè)別患者的基因表達數據和信號云調節藥物發(fā)現在腫瘤學(xué)和老化中使用他們的專(zhuān)門(mén)知識進(jìn)行靶向藥物選擇。PHARMA.AI、Young.AI和NUTRIOMI是Insilico Medicine的三個(gè)重要產(chǎn)品

       截止目前，Insilico Medicine已經(jīng)獲得826萬(wàn)美元融資，公司長(cháng)期目標是與頂級制藥公司合作，幫助分析其藥物數據庫和引導化合物，提高臨床試驗的入學(xué)率，并使其能夠準確預測其藥物對患者組和個(gè)體患者的療效。

       提高臨床試驗準確程度

       Teckro

       Teckro成立于2015年，致力于使用信息檢索和機器學(xué)習技術(shù)來(lái)提高臨床試驗的速度和準確性，其解決方案能夠即時(shí)捕獲和分享團隊的知識，該公司為全球的制藥公司和臨床研究人員提供服務(wù)。

       Teckro公司與制藥和生物技術(shù)公司合作，簡(jiǎn)化了臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程，這是將有效和安全的藥物引入市場(chǎng)的主要瓶頸。Teckro幫助試驗人員與他們所需專(zhuān)業(yè)知識之間、試驗團隊與網(wǎng)站、患者之間建立有效的聯(lián)系， 并幫助研究團隊，網(wǎng)站和患者進(jìn)行聯(lián)系，從而大大降低了CRA，醫療監視器，數據管理和研究人員的負擔。