全國腫瘤登記中心陳萬(wàn)青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin雜志上發(fā)表了2015中國癌癥統計數據。文中提到，男性中最普遍的5種癌癥依次為：肺和支氣管癌癥、胃癌、食道癌、肝癌、結直腸癌，這些占到所有癌癥病例的2/3。女性中最普遍的 5 種癌癥依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結直腸癌、食道癌，這些占到了所有癌癥病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌癥新發(fā)病例，2,814,000例癌癥死亡，肺癌成為最常見(jiàn)癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。我國非小細胞肺癌(NSCLC)患者約占肺癌病例總數的85%。

       隨著(zhù)肺癌系列致癌驅動(dòng)基因的相繼確定，多項研究也證實(shí)靶向治療藥物可大大改善和延長(cháng)攜帶相應驅動(dòng)基因的NSCLC患者的預后和生存。間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase，ALK)是一種可逆型的酪氨酸激酶，其療效已在臨床實(shí)踐中被證實(shí)。ALK陽(yáng)性NSCLC的發(fā)生率為3%-7%，東西方無(wú)顯著(zhù)差異。中國人群腺癌ALK陽(yáng)性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽(yáng)性率高達30%-42%。ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌被認為是一種獨立的分子亞型，與其他驅動(dòng)基因互相排斥，相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。

       ALK靶向藥發(fā)展

       目前，上市的ALK靶向藥有第一、二代。一代藥物克唑替尼有顯著(zhù)療效，但會(huì )產(chǎn)生耐藥和控制不了腦轉移。二代藥物可以克服一代耐藥問(wèn)題，但二代也不可避免地出現耐藥。第三代Lorlatinib對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的、發(fā)生中樞神經(jīng)系統轉移的NSCLC患者有療效，目前處于NDA階段。第四代TPX-0005目前處于臨床二期階段?？诉蛱婺崮退幒?，后續還有二代、三代的ALK抑制劑，最近發(fā)現三代ALK抑制劑Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

       上市藥物介紹

       1、克唑替尼(Crizotinib，賽可瑞)

       克唑替尼是多靶點(diǎn)(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制劑，由輝瑞研發(fā)，首先于2011年8月26日獲FDA批準上市，之后又獲得PMDA、EMA、CFDA批準上市，首個(gè)上市的ALK激酶抑制劑?？诉蛱婺岬倪m應癥為用于A(yíng)LK或ROS-1融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者的治療。常見(jiàn)不良反應有視覺(jué)異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意：肝**、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長(cháng)、心動(dòng)過(guò)緩?？诉蛱婺崾茿LK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的一線(xiàn)標準治療藥物。

       目前，國內僅有進(jìn)口上市，仿制僅有正大天晴申請注冊?？诉蛱婺?016年國內銷(xiāo)量達1億元人民幣，全球銷(xiāo)量5億美元。國內結構專(zhuān)利于2024年到期。

       2、色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)

       色瑞替尼是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制劑，由諾華研發(fā)，于2014年4月29日獲FDA批準上市，之后于分別獲得EMA、PMDA批準上市，是第二代ALK抑制劑。色瑞替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者的治療。常見(jiàn)不良反應有腹瀉，惡心，轉氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲勞，食欲減少，便秘。需特別注意：嚴重或持續的胃腸道**、肝**、間質(zhì)性肺疾病/肺炎、QT間期延長(cháng)、高血糖癥、心動(dòng)過(guò)緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線(xiàn)治療藥物。

       目前，國內還未上市，有進(jìn)口1家和國產(chǎn)9家企業(yè)申請注冊。國內結構專(zhuān)利2007年申請，處于實(shí)審階段。色瑞替尼2016年全球銷(xiāo)量9千萬(wàn)美元。

       3、阿來(lái)替尼(Alectinib，CH5424802)

       阿來(lái)替尼是多靶點(diǎn)(ALK、RET)抑制劑，由日本中外制藥株式會(huì )社(羅氏旗下)研發(fā)，于2014年7月4日獲PMDA批準上市，后又獲FDA、EMA批準上市，是第二代ALK抑制劑。阿來(lái)替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽(yáng)性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見(jiàn)不良反應有疲勞，便秘、水腫、肌痛。需特別注意肝**、間質(zhì)性肺病、心動(dòng)過(guò)緩、重癥肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎**。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線(xiàn)治療藥物。

       目前，國內還未上市，僅有進(jìn)口注冊。國內結構專(zhuān)利于2030年到期。阿來(lái)替尼2016年全球銷(xiāo)量1.4億美元。NCCN指南推薦順序中，阿來(lái)替尼排在了色瑞替尼之前，這也可能是阿來(lái)替尼銷(xiāo)量大于色瑞替尼的原因之一。

       4、Brigatinib(AP26113)

       Brigatinib 是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制劑，由Ariad(武田的子公司)研發(fā)，于2017年4月28日獲FDA批準上市，是第二代ALK抑制劑。用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽(yáng)性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見(jiàn)不良反應有視覺(jué)異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意肝**、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長(cháng)、心動(dòng)過(guò)緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為后續治療藥物。

       目前，國內還未上市，也無(wú)企業(yè)注冊。

       在研藥物

       1、愛(ài)沙替尼 (Ensartinib，X-396)

       愛(ài)沙替尼是單靶點(diǎn)(ALK)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權給貝達藥業(yè)。愛(ài)沙替尼國內外均有申報，國外NSCLC適應癥開(kāi)展三期臨床，黑色素瘤開(kāi)展二期臨床；國內開(kāi)展NSCLC三期臨床。愛(ài)沙替尼可有效治療腦轉移。其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽(yáng)性患者的總應答率達92%。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)的不良反應包括皮疹、惡心、嘔吐和疲勞。

       2、Entrectinib

       Entrectinib是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。它由意大利的醫藥研發(fā)機構Nerviano醫藥科學(xué)研發(fā)，后來(lái)在2013年被授予Ignyta公司獨家代理權。NSCLC、結腸直腸癌和實(shí)體瘤正在進(jìn)行二期臨床試驗，神經(jīng)內分泌瘤正在一期臨床試驗。

       3、Lorlatinib(PF-06463922)

       Lorlatinib是多靶點(diǎn)(ALK、ROS)抑制劑，是第三代ALK抑制劑。它由輝瑞研發(fā)，適用于治療ALK陽(yáng)性和ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC，目前已經(jīng)向FDA提交上市申請。FDA授予其突破性療法和孤兒藥地位。Lorlatinib獨特的大環(huán)結構使其有更好的血腦屏障穿透能力，入腦效果較強，適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。研究發(fā)現Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

       目前，國內由輝瑞申請進(jìn)口注冊。

       4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)

       洛普替尼是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第四代ALK抑制劑。由TP Therapeutics研發(fā)，目前處于臨床I/II期，用于治療非小細胞肺癌和實(shí)體瘤。

       目前，國內由TP Therapeutics和愛(ài)恩希(北京)醫療科技申請進(jìn)口注冊。