2018年7月初，中國遺傳病精準診斷技術(shù)的代表性公司——智因東方（原德易東方）發(fā)布了全球首家第三方遺傳病精準診斷技術(shù)服務(wù)的加急模式，可將原先1~3個(gè)月的基因檢測分析的漫長(cháng)周期壓縮到6~10天，極限情況可以在6天內完成。
遺傳病種類(lèi)繁多，疾病之間表型重疊，容易混淆，常規診斷很難，故常被稱(chēng)為“疑難雜癥”。隨著(zhù)近年來(lái)高通量測序（NGS，Next-generation sequencing）技術(shù)的應用，疑難遺傳病診斷的難度有所降低了，但檢測和分析周期往往長(cháng)達1~3個(gè)月，仍然難以滿(mǎn)足實(shí)際臨床需求。本次智因東方推出的加急模式，將有助于幫助醫生大幅縮短遺傳病診斷周期。
智因東方的加急模式的特點(diǎn)是：
檢測范圍全面
智因加急模式顛覆了傳統診斷的試錯模式，采用至少基于患者及其父母等家系成員在內的全外顯子組測序（trioWES），還可以包括全家系的拷貝數變異檢測（trioCNVseq），甚至包括全家系的非編碼區測序等檢測策略，一步到位，全面覆蓋，避免應用panel反復試錯帶來(lái)的費用高、周期長(cháng)等弊端。以下是關(guān)于這個(gè)檢測策略設計相關(guān)的幾個(gè)要點(diǎn)：
1. 為何要檢測全外顯子而非Panel或臨床外顯子？
因為人類(lèi)每年都能新發(fā)現幾百種遺傳病，應用Panel或臨床外顯子（Clinical Exome，也稱(chēng)“醫學(xué)外顯子”）很可能因檢測范圍不全而存在漏檢，另一方面檢測全外顯子（WES）能給患者提供陰性結果的回顧性分析的機會(huì )，而Panel及臨床外顯子則不能。在檢測價(jià)格相差不大甚至倒掛的情況下，選擇全外顯子更能體現“Patient First”理念。
2. 為何要用trio模式（先證者+父母的核心家系成員均做高通量測序）？
因為trio模式可以一步到位判斷基因變異是否符合遺傳學(xué)共分離原則，從而在診斷速度上遠超先證者模式（僅檢測先證者，再用一代測序驗證父母）。
3. 為何要檢測CNVseq？
因為有10-20%的疾病是由大片段（>500k）的拷貝數變異（CNV, Copy Number Variations）而來(lái)，有些致病區域未必在外顯子范圍，所以CNVseq以其檢測范圍全面（全基因組）和數據高度均衡（省略了全外顯子等捕獲測序的PCR過(guò)程帶來(lái)的拷貝數失真）而獨具優(yōu)勢。
4. 為何要檢測已知疾病的非編碼區？
因為這部分的變異是全外顯子測序所不包括的，但有可能與疾病發(fā)生相關(guān)。
變異形式全面
不僅檢測范圍全面，為避免漏檢，智因加急模式還可以同時(shí)涵蓋檢測分析小、中、大三類(lèi)基因變異形式，即分別是點(diǎn)突變、基因內部外顯子缺失重復、CNV及單親二倍體（UPD，uniparental disomy）。
其中智因獨有的全外顯子分析流程，可以全面分析二萬(wàn)個(gè)基因內部的外顯子缺失重復。
智因CNVseq不僅可以在CNV分析的準確性上不輸于CMA芯片，而且結合全外顯子可以精準分析UPD。
此外，智因加急模式甚至還包括針對特定疾病的整體解決方案，涵蓋mtDNA測序、三堿基重復檢測等。這樣可以盡可能提高一次檢出率，滿(mǎn)足加急診斷的需求。
數據質(zhì)量高
當前有越來(lái)越多的證據表明Sanger測序（或稱(chēng)一代測序）對于NGS檢出的雜合變異和嵌合體變異，常常會(huì )給出假陰性的驗證結果。
智因加急模式的全外顯子測序整體測序深度高達200~300X，40~60X以上覆蓋度超過(guò)99%，不僅絕大多數的雜合變異的可信度高于Sanger測序，還能檢測出很多低豐度嵌合體，這也是一代測序所難以檢測到的。提升NGS數據的質(zhì)量和NGS結果的可信度，使得一步到位的快速診斷成為可能，而無(wú)需完全依賴(lài)于Sanger測序驗證結果。
精準到位的臨床診斷級數據注釋
NGS數據分析是遺傳病精準診斷中最費時(shí)的環(huán)節，要從WES數據中的幾十萬(wàn)個(gè)變異中“大海撈針”般找到致病突變，在過(guò)去需要漫長(cháng)的人工分析時(shí)間。
智因東方憑借其獨創(chuàng )的遺傳病三要素數據分析注釋平臺，可在全外顯子測序檢出的數十萬(wàn)個(gè)變異中，精準挑選出幾乎唯一的致病突變，并結合臨床表型給出相對貼近臨床診斷的結果，整個(gè)過(guò)程可以在數分鐘內全自動(dòng)完成。
這一自動(dòng)注釋體系，不僅可以全自動(dòng)給出每一個(gè)變異的ACMG致病評級，還能結合智因東方獨有的萬(wàn)人級遺傳病患者表型+全外顯子組大數據，給出每一個(gè)變異分別在患者大數據中和正常人大數據中的頻率，并且對于在患者中相對富集的變異，還能進(jìn)一步給出攜帶該變異的患者群體的表型聚類(lèi)信息，對變異是否致病給出“真實(shí)世界證據”。
智因平臺所提供的全自動(dòng)的臨床診斷級數據注釋?zhuān)瑯O大程度降低了人工分析的難度和時(shí)間，為進(jìn)一步縮短診斷周期創(chuàng )造了條件。如果把遺傳病精準診斷比作一場(chǎng)球賽，那么智因東方所實(shí)現的從NGS實(shí)驗到數據臨床診斷級注釋的過(guò)程，就好比從后場(chǎng)發(fā)起進(jìn)攻，直到創(chuàng )造了點(diǎn)球機會(huì )。最后一步就是由人工結合更多臨床信息，配合醫生做出最終診斷，完成最后的“臨門(mén)一腳”。
近乎極致的高檢出率
上述全面的檢測范圍，覆蓋全面的變異形式，加上高質(zhì)量的測序，精準到位的臨床診斷級數據注釋?zhuān)罱K體現為對高檢出率的極致追求。
極高的性?xún)r(jià)比
對于如此龐大的檢測策略（測得全），如此高的數據質(zhì)量（測得深且準），如此極速的檢測分析周期，通常意味著(zhù)高昂的價(jià)格，但智因東方通過(guò)優(yōu)化各環(huán)節效率以降低加急模式的成本，并將節省下來(lái)的成本回饋社會(huì )，提供高性?xún)r(jià)比的加急模式檢測服務(wù)，力求讓絕大多數患者家庭都能承擔得起。
近年來(lái)國外陸續出現縮短遺傳病精準診斷周期的報道，但那些案例僅限于個(gè)案報道，而非通用流程，無(wú)法滿(mǎn)足眾多患者的需求。而本次智因東方發(fā)布的加急模式則是通用流程，所有應用這一流程的患者都有可能從中獲益，從而得到快速診斷的機會(huì )。
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