一些癌癥會(huì )產(chǎn)生自我毀滅的種子。在快速分裂的腫瘤細胞中積累的某些隨機突變，可刺激免疫系統攻擊該類(lèi)癌癥。研究人員現在了解到，這種突變程度可預測一種癌癥是否會(huì )對強大的、基于免疫的新療法產(chǎn)生反應。最近公布的一項針對這種叫作腫瘤突變負擔（TMB）的血液檢測或有助于成為指導癌癥治療的實(shí)用工具。
癌癥研究人員已經(jīng)可通過(guò)對生物活體組織中所選擇的一組基因進(jìn)行測序來(lái)檢測TMB，這種方法最近在大型肺癌試驗中顯示出很強的預測能力。一些癌癥醫生現已在某些病例中實(shí)施組織TMB檢測。對人體血液循環(huán)中脫落的腫瘤DNA進(jìn)行分析的微創(chuàng )血液檢測，或可在對組織檢測不起作用的許多患者體內發(fā)現TMB。美國哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心腫瘤學(xué)家Naiyer Rizvi說(shuō)：“我們會(huì )看到越來(lái)越多的TMB。”盡管如此，他補充說(shuō)，TMB檢測目前在日常臨床實(shí)踐中花費過(guò)長(cháng)時(shí)間，癌癥研究領(lǐng)域的一些人質(zhì)疑它最終會(huì )有多大的用處。
預測免疫療法能否在患者體內發(fā)揮作用的檢測為當下所迫切需要，特別是對于檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)說(shuō)，它會(huì )對免疫細胞釋放出抑制作用，并使其攻擊腫瘤。自從美國食品和藥物管理局（FDA）在2014年批準第一種靶向“檢查點(diǎn)”蛋白PD-1的抗體藥物以來(lái)，這類(lèi)藥物已讓癌癥治療發(fā)生改變。加州大學(xué)洛杉磯分校腫瘤學(xué)家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在醫院有一半癌癥患者過(guò)去半年在服用檢查點(diǎn)抑制劑。“我們在以非常高的比例使用這些藥物，這應該引起注意。”他說(shuō)。有些病人的反應非常顯著(zhù)，但大多數人仍未能受益，還有一些人則從來(lái)沒(méi)有服用過(guò)相關(guān)藥物。除了腫瘤存在特定DNA修復缺陷的4%的患者之外，醫生并不能確定誰(shuí)會(huì )從中受益。
由此，TMB檢測來(lái)了。大多數分析通過(guò)對腫瘤DNA中有限數量的基因進(jìn)行測序，估計腫瘤中改變蛋白質(zhì)的突變數量；這一數據或可反映癌細胞表面突變蛋白片段（即新抗原）的密度。這些片段并不能幫助腫瘤生長(cháng)；它們只是容易出錯的腫瘤細胞分裂的副產(chǎn)品。但它們對免疫系統來(lái)說(shuō)的確是外來(lái)的——新抗原越多，免疫療法越有可能使腫瘤縮小并抑制其生長(cháng)。
在4月于伊利諾伊州芝加哥美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上報道的肺癌試驗中，研究人員發(fā)現，腫瘤組織中的突變負荷預測了檢查點(diǎn)抑制劑組合能否比常規化療更好地幫助肺癌患者。超過(guò)40%的肺癌顯示出較高的TMB，而平均來(lái)看，存在該類(lèi)腫瘤的患者在免疫治療方面表現得更好。Rizvi說(shuō)，對1739名患者進(jìn)行的III期試驗將會(huì )獲得FDA的批準，該試驗由馬薩諸塞州劍橋市基礎醫學(xué)公司開(kāi)發(fā)，旨在進(jìn)行肺癌治療。（6月中旬，瑞士制藥巨頭羅氏公司已承諾收購該公司）
在6月于芝加哥召開(kāi)的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，更多證據顯示了TMB的預測價(jià)值。加州大學(xué)戴維斯分校腫瘤學(xué)家David Gandara報告了對檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他腫瘤中7項不同試驗的回顧性分析。正如同樣的組織檢測所顯示的那樣，當TMB較高時(shí)，腫瘤對藥物的反應速度加倍。“TMB的未來(lái)現在已經(jīng)開(kāi)啟。”Gandara在A(yíng)SCO會(huì )議上說(shuō)。
然而，組織TMB檢測“非常昂貴。它需要大量的組織，而且不是標準化的”。耶魯大學(xué)病理學(xué)家David Rimm說(shuō)。在A(yíng)ACR會(huì )議上報告的試驗中，醫生只能從58%的患者身上獲得足夠的腫瘤組織。Rizvi補充說(shuō)，整個(gè)過(guò)程可能需要3周，對新確診的患者來(lái)說(shuō)等待的時(shí)間太長(cháng)了。
同樣來(lái)自基礎醫學(xué)公司的血液TMB測試或可證明與組織測試一樣有效。在A(yíng)SCO會(huì )議上，俄亥俄州克利夫蘭診所的Vamsidhar Velcheti報告了對接受TMB血液檢測的肺癌患者進(jìn)行Tecentriq前瞻性試驗的初步結果。這種藥物使高突變負荷腫瘤縮小了超過(guò)36%，但對低TMB腫瘤來(lái)說(shuō)僅縮小了6%。高TMB腫瘤患者的癌癥復發(fā)時(shí)間比低TMB腫瘤患者長(cháng)兩倍。
但賓夕法尼亞州費城?？怂勾笸ò┌Y中心腫瘤學(xué)家Hossein Borghaei在會(huì )議上警告說(shuō)，Velcheti僅報告了第一批58名患者的情況。目前，包括580名患者在內的另一項試驗正在展開(kāi)。Rimm同意初始結果需要驗證。
今年4月，FDA認為血液TMB測試是一種值得優(yōu)先評估的“突破性設備”。但無(wú)論是血液檢查還是活檢，目前尚不清楚TMB能否給醫生和病人帶來(lái)他們所渴望的結果。Rimm指出，試驗尚未顯示高TMB患者接受免疫療法比化療的存活時(shí)間更長(cháng)。Ribas預測，TMB將成為未來(lái)復合生物標志物的一個(gè)組成部分。
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