每經(jīng)記者 謝欣 每經(jīng)編輯 文多

       國內腫瘤藥的研發(fā)，經(jīng)歷了一個(gè)從無(wú)到有，從仿制走向創(chuàng )新的艱難過(guò)程，在這一過(guò)程中，既已涌現出像恒瑞醫藥（600276，SH）、綠葉制藥（02186，HK）、貝達藥業(yè)（300558，SZ）這樣具備強大研發(fā)實(shí)力的成熟上市藥企，也有著(zhù)如歌禮、信達生物、和黃藥業(yè)這樣的創(chuàng )新藥后起之秀。

       雖然目前國產(chǎn)抗癌藥已有相當大的銷(xiāo)售金額，遺憾的是，仍有許多適應癥尚未出現國產(chǎn)抗癌藥的身影。

       但隨著(zhù)國家政策鼓勵創(chuàng )新藥、資本爭相進(jìn)入和大批海歸“回巢”，中國腫瘤藥研發(fā)正進(jìn)入百舸爭流、百花齊放的競技狀態(tài)，不斷縮小與歐美國家的差距。中國的科學(xué)家們普遍認為，5年后中國將有大批腫瘤藥物上市，除了高端仿制藥，還有真正可期待的創(chuàng )新藥，中國的癌癥患者生存率也將有所提升。

       而在抗癌新藥研發(fā)中，PD-1單抗有可能在未來(lái)成為大多數癌種治療標配，成為在現有療法上額外添加的強化療法。

       全球抗腫瘤藥研發(fā)數量猛增

       近十年來(lái)，全球抗腫瘤藥物研發(fā)一直備受熱捧，在研藥物數量從2006年的481個(gè)到2015年的3286個(gè)，10年的復合增長(cháng)率達到23.8%，但每年成功上市的新藥數量并不多，除2012年達到100個(gè)的峰值，2013年達到84個(gè)，其他年份一般維持在60個(gè)左右水平。也就是說(shuō)，實(shí)際上全球抗腫瘤新藥研發(fā)的成功率并未與其研發(fā)數量一樣上升。

       這其中，近年生物藥的在研數量突飛猛漲，化藥數量則相對平穩。截至2016年，全球在研的抗腫瘤藥物中，無(wú)進(jìn)展的有6918個(gè)，終止1962個(gè)，發(fā)現階段的5875個(gè)；已上市319個(gè)，注冊中的257個(gè)，處于I期臨床的有1211個(gè)，II期臨床的有1083個(gè)，III期臨床的有369個(gè)。

       從適應癥上看，各類(lèi)抗腫瘤藥物主要集中在實(shí)體瘤，以乳腺癌（466個(gè)）、前列腺癌（262個(gè)）、非小細胞肺癌（262個(gè)）、黑色素瘤（219個(gè)）等居前，而在我國高發(fā)的胃癌（97個(gè)）、食道癌（61個(gè)）與肝癌（146個(gè)）的在研藥物數量較少。

       從研發(fā)機構上看，主要有大型藥企、大學(xué)與藥物研究所、政府部門(mén)構成。藥企方面，上市抗癌藥數量排名靠前的有輝瑞、諾華、賽諾菲、羅氏、強生、阿斯利康等，而開(kāi)發(fā)藥物數量最多的則是葛蘭素史克。

       國內群雄并起

       在國內腫瘤市場(chǎng)，抗代謝藥、植物生物堿類(lèi)藥物和烷化劑為代表的細胞毒類(lèi)藥物占據主流地位。據IMS數據不完全統計，2016年國內抗腫瘤藥物終端采購金額高于285億（指公司的藥物被采購，數據未注明幣種），同比增速為11%。其中抗代謝藥市場(chǎng)份額為33%，其次是植物生物堿類(lèi)藥物市場(chǎng)份額為26%。單抗藥物（曲妥珠單抗和利妥昔單抗）占比10%，而替尼類(lèi)藥物市場(chǎng)份額達7.7%。

       而在國內說(shuō)到抗腫瘤，不得不提A股的恒瑞醫藥。

       恒瑞醫藥產(chǎn)品涵蓋了抗腫瘤藥、手術(shù)**類(lèi)用藥、特色輸液、造影劑、心血管藥等眾多領(lǐng)域，據IMS數據顯示，2016年恒瑞醫藥終端采購金額中抗腫瘤金額高達43.4億元，占比42%。而終端采購金額過(guò)億的品種有多西他賽注射液（艾素）等10個(gè)品種。

       研發(fā)上根據政府部門(mén)公布的數據，恒瑞醫藥正在進(jìn)行中的臨床試驗項目中，抗腫瘤藥物最多。2016年公司累計投入研發(fā)資金11.8億元，研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比例達10.68%，恒瑞醫藥目前儲備著(zhù)SHR-1210、SHR-130、SHR-1316、SHR1459、SHR1403、SHR9146等20余個(gè)抗腫瘤藥物研發(fā)管線(xiàn)，包括化學(xué)藥與生物藥，治療領(lǐng)域覆蓋胃癌、肺癌、肝癌、食道癌、實(shí)體瘤等多種適應癥。

       而與恒瑞醫藥同處連云港的豪森藥業(yè)也是國內抗腫瘤藥品研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)軍企業(yè)之一，2016年豪森藥業(yè)抗腫瘤藥終端采購金額為22.5億元，同比增速13%。重點(diǎn)品種為注射用培美曲塞二鈉（普來(lái)樂(lè )）、注射用鹽酸吉西他濱，二者分別以10.1億元和9.7億元的采購金額共同占據抗腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)近九成份額。

       研發(fā)管線(xiàn)上，豪森藥業(yè)儲備有HS-10182、HS-10241、HS-10296、阿法替尼等約20個(gè)新藥，均為化藥，治療范圍包括胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等。

       而港股上市的綠葉制藥則以其國際化而聞名。

       綠葉制藥的抗腫瘤核心產(chǎn)品為注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）和注射用甘氨雙唑鈉（希美納），力撲素2016年終端采購金額為17.89億元，同比增長(cháng)19%，是綠葉制藥單品，占綠葉制藥終端采購總額的48%。

       綠葉制藥目前專(zhuān)注的研發(fā)項目包括腫瘤科的核心領(lǐng)域，其國外在研抗腫瘤產(chǎn)品包括治療前列腺癌的LY01005注射用戈舍瑞林緩釋微球。國內主要在研抗腫瘤產(chǎn)品包括：治療急性淋巴細胞白血病的注射用硫酸長(cháng)春新堿脂質(zhì)體；治療前列腺癌的注射用醋酸曲普瑞林緩釋微球；治療前列腺癌、乳腺癌的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球；Poziotinib片。

       而這兩年風(fēng)波頗多的海正藥業(yè)（600267，SH），其抗腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)包含24個(gè)品種，幾乎覆蓋了所有類(lèi)別。2016 年，海正藥業(yè)抗腫瘤藥終端采購金額為7.1億元，旗下抗腫瘤藥以細胞毒素類(lèi)抗生素為核心產(chǎn)品，2016年終端市場(chǎng)采購金額約20.66億元。在研方面，海正藥業(yè)擁有firtecan pegol、埃博霉素B、卡巴他賽等，覆蓋前列腺癌、惡性腫瘤、乳腺癌等。

       此外不得不提的是被稱(chēng)為A股“抗癌第一股”的貝達藥業(yè)。2011年，貝達藥業(yè)自主研發(fā)的國家1類(lèi)新藥?？颂婺幔▌P美納），獲得新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文并開(kāi)始上市銷(xiāo)售，成為公司收入及利潤的主要來(lái)源。?？颂婺崾俏覈谝粋€(gè)擁有自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌藥，并作為中國創(chuàng )新藥，首次被納入國際權威的醫藥臨床試驗數據提供商Citeline的《2012年藥物研發(fā)年度報告》之全球新藥研發(fā)目錄。

       品種儲備上，貝達藥業(yè)擁有BPI-7711、BPI-9016M、伏立諾他等十余抗腫瘤在研藥物，主要面對非小細胞肺癌與淋巴瘤等。

       在研發(fā)上，目前PD-1被認為是抗腫瘤治療的明星品種，廣泛應用于各類(lèi)治療領(lǐng)域，包括腫瘤、自身免疫系統疾病、神經(jīng)科及眼科。2017年單克隆抗體（包括融合蛋白）的全球銷(xiāo)售收入為1038億美元。

       截至2018年5月10日，全球共5種已上市的PD-1及PD-L1抗體，包括PD-1抗體Keytruda及Opdivo，PD- L1抗體Tecentriq、Bavencio及Imfinzi。今年6月百時(shí)美施貴寶PD-1單抗Opdivo（納武單抗）在華獲批，成為第一個(gè)在中國上市的PD-1抑制劑。

       目前約有20余款國產(chǎn)PD-(L)1單抗正在研發(fā)，研發(fā)藥企包括君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州。

       今年3月9日，君實(shí)生物宣布JS001的新藥上市申請獲CDE正式受理，適應癥為黑色素瘤。JS001是國內企業(yè)首個(gè)獲得CFDA臨床試驗批件的PD-1單抗，除了申報的黑色素瘤外，JS001膀胱癌臨床試驗已到II期，鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等也已進(jìn)行到臨床I期。

       剛申請擬掛牌港交所的信達生物的PD-1單抗信迪單抗注射液(IBI308)于去年年底向CDE提交申請，適應癥是霍奇金淋巴瘤，不過(guò)隨后該申請已被信達生物撤回，根據此前媒體報道，此次是信達生物主動(dòng)撤回，將在補充材料后重新提交申請。

       恒瑞的PD-1單抗SHR-1210則是國內最早進(jìn)入三期臨床試驗的PD-(L)1單抗，其適應癥包括非小細胞肺癌、食道癌和肝細胞癌，此外其肝細胞癌與霍奇金淋巴瘤已到臨床II期，黑色素瘤與鼻咽癌到臨床I期。百濟神州的PD-1單抗產(chǎn)品BGB-A317處于III期試驗階段，適應癥為非小細胞肺癌、食道癌和肝細胞癌，同時(shí)還有II期臨床適應癥霍奇金淋巴瘤、胃癌、小細胞肺癌等。此外，試圖在PD-1上取得突破的還包括基石藥業(yè)、嘉和生物、正大天晴、科倫藥業(yè)、麗珠集團、海正藥業(yè)與復宏漢霖等。

       在國內藥企與資本扎堆的同時(shí)，對PD-1研發(fā)是否已有泡沫的質(zhì)疑聲也開(kāi)始出現。